Blutgefäße - Hemmstoffe des RAA-Systems Flashcards
RAA-System: Renin-Angiotensin-Aldosterone System
reguliert den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt des Körpers -> wirkt entscheidender Weise auf Blutdruck
- Renin: Protease: Angiotensinogen -> Angiotensin I
- Angiotensin-Konversionsenzym (ACE; unspezifisch): Angiotensin I -> Angiotensin II
Bradykinin -> BK-Abbauprodukte (Bradykinin wirkt vasodilatierend) - Alternative Synthesewege für ATII:
Serinprotease: Chymase, Cathepsin G
Ablauf:
- Durchblutung des Glomerulus sinkt
- RR sinkt (Barorezeptor Vas afferens)
- GFR sinkt
- Cl im Harn sinkt (Macula densa)
- Aktivierung des Sympathikus
–» aktiviert Reninfreisetzung aus juxtaglomerulärer Apparat -> Renin spaltet Angiotensiogen (Leber) -> Angiotensin I -> ACE macht daraus Angiotensin II
Effekte des RAAS:
- Wasser und Salz Retention -> RR steigt
- Angiotensin II -> Vasokonstriktion -> RR steigt
- Nieren: Angiotensin II -> Vasokonstriktion der Vasa efferens (Prostaglandin PGi2 macht Vasodilatation am Vas afferens) -> Gefäßwiderstand im Abflussbereich der Glomeruli steigt -> Blutdruck in den Kapillarschlingen der Glomeruli steigt (intraglomerulärer) (-> Filtration in Glomeruli trotz verminderter Nierendurchblutung aufrechterhalten)
- NNR: Angiotensin II -> Freisetzung von Aldosteron: fördert in Nierenkanälchen den Rücktransport von Na und H2O aus dem Urin ins Blut -> Kochsalzgehalt des Blutes & Blutvolumen steigen.
- Hypophyse: Angiotensin II -> vermehrte Freisetzung von antidiuretischen Hormons (ADH oder Vasopressin) -> verminderte Wasserausscheidung durch die Nieren
- Erhöhung des zirkulierenden Volumens
- Perfusion des juxtaglomerulären Apparates erhöht
Aldosteron
Steroidhormon, gebildet in NNR
“Dursthormonm”
W: über Bindung an intrazell. MR -> vermehrter Einbau von ENac (lumenseitig) und Na/K-ATPase (zum Interstitium) in Plasmamembran des Sammelrohrs -> Wasserrückresorption steigt, Na-Rückresorption steigt, K-Ausscheidung steigt
Regulation der Reninfreisetzung
- Barorezeptor-Mechanismus (abh vom Perfusionsdruck: Druck niedrig -> PGE2-Synthese steigt; Druck hoch -> PGI1-Synthese steigt)
- Macula densa-Mechanismus: NaCl-Konz niedrig -> Reninfreisetzung steigt (über NKCC)
- ß1-Rezeptor vermittelt (Sympathikus -> NA)
- AT1-Rezeptor vermittelt (neg. Rückkopplung; hier Ca-Paradoxon: Ca hat hier eine hemmende Wirkung auf die Reninfreisetzung!!!)
Angiotensin II Rezeptoren
- AT1 und AT2: relevant nur AT1; AT2: Gegenspieler von AT1
- AT1-Rezeptor: Gq-gekoppelt, Vasokonstriktion, NA-Freisetzung steigt, renale Salz- und Wasserretention steigt, Aldosteron-Synthese steigt, Reninfreisetzung sinkt, Remodelling nach Infarkt, chron. Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie
AT1-Rezeptor vermittelte Wirkungen
- Gefäße: Vasokonstriktion (ATII sehr potent), remodelling
- Herz: pos inotrop, remodelling (Hypertrophie und Fibrose)
- NN: Aldosteron-Synthese u. -Freisetzung
- Niere: Filtrationsdruck erhöht (Vasokonstr. Vas efferens), Nierendurchblutung reduziert, H2O- und NaCl-Rückresorption erhöht, Renin-Freisetzung sinkt
- sympath. Nervenendigungen / ZNS: Freisetzung ADH (Vasopressin), NA-Freisetzung erhöht
AT2-Rezeptor vermittelte Wirkungen
- Gefäße: Vasodilatation (Akt. endothel. Rezeptoren -> zell. Bradykinin-Synthese steigt)
- Herz: remodelling
- viele Gewebe: Zellwachstum und -proliferation
Bradykinin
Abbau durch ACE
Kinine: über NO-Bildung -> Vasodilatation
ACE-Hemmer: Abbau der Kinine gehemmt -> mehr NO für Vasodilatation
erhöhte Kinin-Spiegel -> trockener Reizhusten als häufigste NW bei ACE-Hemmer-Therapie
Pharmakotherapie der Hypertonie
ABCD Therapie-Schema
- ACE-Hemmer, AT1-Rezeptor Antagonisten
- ß-Rezeptorblocker
- Ca-Kanal-Blocker
- Diuretika
Mechanismen der Vasokonstruktion u Vasodilatation
Vasokonstriktion:
- RAA-System: Renin, Angiotensinogen, ATI, ATII; ATII über AT1-Rezeptor (Gq) -> Vasokonstriktion (erhöht Ca-Spiegel)
- Sympathikus: NA/A über α1-Rezeptor (Gq) (erhöhter Ca-Spiegel -> Vasokonstriktion)
- Ca-Kanal
Vasodilatation:
- K-Kanal
- NA/A -> ß2-Rezeptor (ß2 -> Gs -> AC steigt -> cAMP steigt
- PGI2: IP-Rezeptor über Gs -> AC-> steigt -> cAMP steigt
- NO über GCs (lösliche Guanylatcyclase) Rezeptor -> cGMP steigt
Aliskiren
selektiver direkter Renininhibitor: hemmt Umsetzung von Angiotensinogen -> ATI
- keine aktiven Metaboliten
- hohe Wirksamkeit IC50 0,6nM
- lange HWZ 24h
- OBV nur 2,6% (von P-Glykoprotein gleich wieder aus Zelle rausgeschmissen -> zT Einnahme mit starken p-Glykoprotein Inhibitoren: Ciclosporin, Chinidin, Verapamil)), Einnahme nüchtern, da bei Fettgehalt der Nahrung OVB noch geringer!!!!
- Elimination: hepatobilär
- NW: Diarrhö, GI-Beschwerden, Hautausschläge
- IND: essentielle Hypertonie
- Vorteile: Senkung der Plasmareninaktivität, kein trockener Reizhusten
- Nachteile: nicht besser wie Sartane, ACE-Hemmer, Diuretika; bisher kein Nachweis einer Senkung der Mortalitätsrate; teuer
- keine Kombi mit ACE-Hemmer oder AT1-Blocker -> häufiger kardiovaskuläre und renale Komplikationen
ACE-Hemmer
ACE-Hemmer:
- Analoga des C-Terminus von ATI
- keine Konversion von ATI zu ATII durch ACE (reversibel!!!!)
reversible Hemmung!!
ACE: katalysiert auch Abbau von Bradykinin
alternativer Weg für ATI zu ATII über Chymase und Cathepsin (lokale ATII-Bildung intakt)
Wirkmechanismus von ACE-Hemmer
ACE in Plasmamembran verankert; hohe Dichte in Endothel der Lunge
-> Bindungstasche von ATI wird durch Hemmer besetzt -> keine Synthese von ATII
Vertreter der ACE-Hemmer und allg Eigenschaften bzw Wirkung
Captopril Enalapril (Prodrug) Fosinopril (Prodrug) Lisinopril Quinapril (Prodrug) Ramipril (Prodrug) Spirapril (Prodrug)
- Esterverbindungen (außer Captopril und Lisinopril) -> Prodrugs
- renale Elimination -> DANI!!!
- keine Toleranzentwicklung bei Langzeittherapie
- keine Reflextachykardie in Hypertonitherapie
- keine Verschlechterung der Stoffwechsellage
W: Hemmung ACE -> ATII sinkt, Abnahme Aldosteron-Synthese (-> Na- und H2O-Retention sinkt), Wirkungsverlängerung des Bradykinin (Vasodilatation), remodelling und Hypertrophie sinkt, Nephroprotektion
Nicht-Estherverbindungen unter den ACE-Hemmern
nicht-Ester -> KEINE Prodrug
Captopril und Lisinopril
IND der ACE-Hemmer
- primäre arterielle Hypertonie (first line Antihypertensiva)
- chronische Herzinsuff: linksventrikul. Dysfunktion: ACE-Hemmer bewirken
- > Reduktion Nachlast + systol. Wandspannung, Vorlast + diastol. W.
- > Zunahme Schlagvolumen + HMV
- > Reduktion HF + Sympathotonus
- > Verhinderung + Regression kardiales remodelling mit Hypertrophie + Fibrose
- nach Myokardinfarkt
- chronische Nierenisuff
- Primär- und Sekundärprophylaxe
- diabet. Nephropathie
