ZO.4 - Autoinflammatie en inflammasoomactivatie

Question 1

welke cellulaire receptoren zijn er

Answer 1

membraangebonden toll-like receptoren (TLR)
cytoplasmatische NOD-like receptoren (NLR)

Question 2

stimulering van immuuncellen via cellulaire receptoren leidt tot?

Answer 2

productie van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1β, IL-6 en TNF-α.

Question 3

wat is SAA (serum amyloïd A)

Answer 3

• een acuut fase eiwit
• ontsteking stimuleert productie van SAA door de lever
• verhoogde SAA concentratie leidt tot precipitatie in de nier

Question 4

wat is een autoinflammatie

Answer 4

Autoinflammatie is een pathologische activatie van het innate immuunsysteem zonder dat daar een duidelijke oorzaak voor is aan te wijzen.

Question 5

tot welke groep behoort het muckle wells syndroom

Answer 5

erfelijke koortssyndromen

Question 6

wat zijn erfelijke koortssyndromen

Answer 6

• worden gekenmerkt door ontstekingsverschijnselen en koorts
• komen veelal binnen families voor
• autosomaal recessief of autosomaal dominant

Question 7

wat is een een inflammasoom

Answer 7

Een inflammasoom is een cytoplasmatisch multiprotein complex dat bestaat uit een NOD-achtige receptor (NLR); een of meer adaptoreiwitten, zoals ASC; en pro-caspase 1. Het enzym caspase 1 wordt bij inflammasoomactivatie opgezet van een inactieve in een actieve vorm.

Question 8

wat is de opbouw van een inflammasoom

Answer 8

• eiwitcomplex
• niet omgeven door een membraan
• bevindt zich in het cytoplasma

Question 9

wat is de functie van een inflammasoom

Answer 9

het inactieve pro-IL-1β enzymatisch te bewerken, zodat actief IL-1β ontstaat, wat door de cel kan worden uitgescheiden.

activeert ook IL-18 en IL-33

Question 10

wat doet IL-18

Answer 10

stimuleert Th1 cellen

Question 11

wat doet IL-33

Answer 11

stimuleert Th2 cellen

Question 12

inflammasoomcascade

Answer 12

1. inflammasoom
2. NLRP3 (NALP3/cryopyrine, de celsensor voor celschade door stress)
3. pro-caspase-1

Question 13

inflammasoomcascade

Answer 13

1. inflammasoom
2. NLRP3 (NALP3/cryopyrine, de celsensor voor celschade door stress)
3. pro-caspase-1
4. actief caspase-1 (gebeurd door enzymatisch te knippen)
5. pro-IL-1beta
6. actief IL-1beta (cytoplasmatisch
7. actief IL-1beta (extracellulair)
8. pro-IL-18 of pro-IL-33
9. actief IL-18 of actief IL-33 (cytoplasmatisch)
10. actief IL-18 of actief IL-33 (extracellulair

Question 14

welke componenten triggeren de innate receptoren

Answer 14

PAMP (Pattern-associated molecular pattern), MAMP (Microbe-associated molecular pattern) en DAMP (Damage-associated molecular pattern)

Question 15

Is er voor de secretie van de actieve vorm van IL-1β door macrofagen altijd de novo transcriptie nodig?

Answer 15

Voor secretie van IL-1β is geen de novo synthese nodig, als het pro-IL-1β als eiwit al in het cytoplasma aanwezig is. Enzymatische klieving door actief caspase-1 is dan voldoende voor uitscheiding van actief IL-1β.

Question 16

Welke cytokines worden geproduceerd na activatie van cellen, door binding van IL-1 aan de IL-1R?
Wat betekent dit voor de ontstekingsreactie?

Answer 16

• activatie van TLR-transcriptie van diverse pro-inflammatoire cytokines en andere ontstekingsmediatoren wordt geinduceerd, zoals IL-1 zelf, TNF-alfa, IL-6 en diverse chemokines
• er ontstaat een positieve feedbackloop waarmee de ontstekingsreactie wordt versterkt

Question 17

Wat zijn de drie belangrijkste functies van IL-1β?

Answer 17

• Inductie van koorts door upregulatie van prostaglandine E2
• Activatie van immuuncellen (o.a. T-cellen, macrofagen) en endotheel
• Versterking van de ontstekingsreactie

Question 18

wat gebeurdt er in de tweede fase na triggering van de TLR/IL-1R cascade

Answer 18

IL-1RA wordt gevormd.
- IL-1RA competeert met IL-1β voor de IL-1R, maar leidt niet tot signalering.

Question 19

wat is muckle wells syndroom

Answer 19

activerende mutaties in NLRP3, hierdoor wordt het eiwit gestabiliseerd waardoor inflammasomen continu actief zijn

• dominante overerving

Question 20

Hoe leidt autoinflammatie tot koorts?

Answer 20

1. Il-1
2. IL-6
3. COX-2
4. prostaglandines E2
5. hypothalamus
6. noradrenaline (vasoconstrictie extremiteiten en activatie van bruin vetweefsel -> maakt warmte vrij) + acetylcholine (rillen)
7. koorts

Question 21

welke prikkels leiden tot pyroptose?
wat zijn de stappen in dit proces?
wat zijn de consequenties van de inflammasoomactivatie?

Answer 21

Herkenning van verschillende microbiële liganden, of (gemodificeerde) lichaamseigen producten stimuleert de aanmaak en activatie van multimere inflammasoom-complexen. Dit activeert caspase-1, wat hiermee enzymatische activiteit krijgt, en pro-IL-1β (en pro-IL-18, en pro-IL-33) omzet in de actieve vorm. Daarnaast knipt caspase-1 het molecuul Gasdermin D, waardoor het – vergelijkbaar met bijvoorbeeld complementfactoren C5-9 – fysiek gaten vormt in de membraan. Dit zorgt voor de export van IL-1β en lekkage van K+ uit de cel.

Als de cel onvoldoende in staat is om de ionengradiënt met het extracellulaire milieu in stand te houden, ondergaat deze celdood, pyroptose.

Question 22

wat is pyroptose

Answer 22

geprogrammeerde celdood

Question 23

welke vormen van celdood stimuleren wel een ontstekingsreactie en welke niet

Answer 23

geen: apoptose
wel: necrose -> celinhoud komt vrij
necroptose -> cel zet zelf necroseproces in gang om een ontstekingsreactie te initiëren bij een virusinfectie bvb
pyropotose -> door IL-1beta

Question 24

Welk mechanisme zorgt ervoor dat bij apoptose géén ontstekingsreactie optreedt?

Answer 24

Voorkomen van contact tussen ontstekingsprikkels en receptoren

Question 25

Wat is de definitie van een immuunadjuvant?

Answer 25

een substantie die de immunogeniciteit, dus het vermogen om een adaptieve immuunrespons op te wekken, van antigenen verhoogt. Voor een optimale werking worden antigenen gemengd met adjuvantia.

Question 26

wat blijkt een belangrijke rol te spelen bij vaccinatie

Answer 26

inflammasoomactivatie

Question 27

Welke adjuvantia zijn in de EU toegestaan voor gebruik bij de mens?

Answer 27

• Aluin
• Aluin + lipid A (AS-04)
• olie in water emulsie (met squaleen)

geen freund’s adjuvantia -> te toxisch

Question 28

Welk(e) celtype(n) worden door adjuvant geactiveerd, zodat een vaccinatie effectief kan zijn?

Answer 28

vooral antigeen presenterende cellen

Question 29

Hoe zouden microkristallen aluin het NLRP3 inflammasoom in APC kunnen activeren?

Answer 29

Microkristallen aluin veroorzaken waarschijnlijk membraanschade in APC, waardoor onbalans in de Na/K-huishouding ontstaat – K+ lekt naar buiten; Na+ naar binnen - wat het NLRP3 inflammasoom activeert. Schade aan de mitochondriële of de lysosomale membraan stimuleert ook inflammasoomactivatie.

Question 30

wat is depot-werking en welk spul werkt hier volgens

Answer 30

antigenen worden langzaam en langdurig afgegeven aan het immuunsysteem

• adjuvant zoals aluin

Question 31

Welk bestanddeel is wel aanwezig in CFA (Compleet Freund’s adjuvant), maar niet in IFA (Incompleet Freund’s adjuvant)?

Answer 31

Beide adjuvanten zijn een olie-in-water emulsie, waarbij in CFA aan de emulsie nog dode mycobacteriën zijn toegevoegd. De olie-in-water emulsie zorgt voor vertraagde afgifte van antigeen en verhoogde opname door macrofagen.

Question 32

wat is het effect van het bestandsdeel dat wel aanwezig is in compleet freund’s adjuvant maar niet in incompleet freund’s adjuvant

Answer 32

Deze mycobacteriën veroorzaken een sterke activatie van APC (DC en macrofagen) via TLR en NLR. Daarmee is CFA een veel potenter adjuvant voor het induceren van een primaire immuunrespons.