ZO.4 - Autoinflammatie en inflammasoomactivatie Flashcards
welke cellulaire receptoren zijn er
membraangebonden toll-like receptoren (TLR)
cytoplasmatische NOD-like receptoren (NLR)
stimulering van immuuncellen via cellulaire receptoren leidt tot?
productie van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1β, IL-6 en TNF-α.
wat is SAA (serum amyloïd A)
- een acuut fase eiwit
- ontsteking stimuleert productie van SAA door de lever
- verhoogde SAA concentratie leidt tot precipitatie in de nier
wat is een autoinflammatie
Autoinflammatie is een pathologische activatie van het innate immuunsysteem zonder dat daar een duidelijke oorzaak voor is aan te wijzen.
tot welke groep behoort het muckle wells syndroom
erfelijke koortssyndromen
wat zijn erfelijke koortssyndromen
- worden gekenmerkt door ontstekingsverschijnselen en koorts
- komen veelal binnen families voor
- autosomaal recessief of autosomaal dominant
wat is een een inflammasoom
Een inflammasoom is een cytoplasmatisch multiprotein complex dat bestaat uit een NOD-achtige receptor (NLR); een of meer adaptoreiwitten, zoals ASC; en pro-caspase 1. Het enzym caspase 1 wordt bij inflammasoomactivatie opgezet van een inactieve in een actieve vorm.
wat is de opbouw van een inflammasoom
- eiwitcomplex
- niet omgeven door een membraan
- bevindt zich in het cytoplasma
wat is de functie van een inflammasoom
het inactieve pro-IL-1β enzymatisch te bewerken, zodat actief IL-1β ontstaat, wat door de cel kan worden uitgescheiden.
activeert ook IL-18 en IL-33
wat doet IL-18
stimuleert Th1 cellen
wat doet IL-33
stimuleert Th2 cellen
inflammasoomcascade
- inflammasoom
- NLRP3 (NALP3/cryopyrine, de celsensor voor celschade door stress)
- pro-caspase-1
inflammasoomcascade
- inflammasoom
- NLRP3 (NALP3/cryopyrine, de celsensor voor celschade door stress)
- pro-caspase-1
- actief caspase-1 (gebeurd door enzymatisch te knippen)
- pro-IL-1beta
- actief IL-1beta (cytoplasmatisch
- actief IL-1beta (extracellulair)
- pro-IL-18 of pro-IL-33
- actief IL-18 of actief IL-33 (cytoplasmatisch)
- actief IL-18 of actief IL-33 (extracellulair
welke componenten triggeren de innate receptoren
PAMP (Pattern-associated molecular pattern), MAMP (Microbe-associated molecular pattern) en DAMP (Damage-associated molecular pattern)
Is er voor de secretie van de actieve vorm van IL-1β door macrofagen altijd de novo transcriptie nodig?
Voor secretie van IL-1β is geen de novo synthese nodig, als het pro-IL-1β als eiwit al in het cytoplasma aanwezig is. Enzymatische klieving door actief caspase-1 is dan voldoende voor uitscheiding van actief IL-1β.
Welke cytokines worden geproduceerd na activatie van cellen, door binding van IL-1 aan de IL-1R?
Wat betekent dit voor de ontstekingsreactie?
- activatie van TLR-transcriptie van diverse pro-inflammatoire cytokines en andere ontstekingsmediatoren wordt geinduceerd, zoals IL-1 zelf, TNF-alfa, IL-6 en diverse chemokines
- er ontstaat een positieve feedbackloop waarmee de ontstekingsreactie wordt versterkt
Wat zijn de drie belangrijkste functies van IL-1β?
- Inductie van koorts door upregulatie van prostaglandine E2
- Activatie van immuuncellen (o.a. T-cellen, macrofagen) en endotheel
- Versterking van de ontstekingsreactie
wat gebeurdt er in de tweede fase na triggering van de TLR/IL-1R cascade
IL-1RA wordt gevormd.
- IL-1RA competeert met IL-1β voor de IL-1R, maar leidt niet tot signalering.
wat is muckle wells syndroom
activerende mutaties in NLRP3, hierdoor wordt het eiwit gestabiliseerd waardoor inflammasomen continu actief zijn
- dominante overerving
Hoe leidt autoinflammatie tot koorts?
- Il-1
- IL-6
- COX-2
- prostaglandines E2
- hypothalamus
- noradrenaline (vasoconstrictie extremiteiten en activatie van bruin vetweefsel -> maakt warmte vrij) + acetylcholine (rillen)
- koorts
welke prikkels leiden tot pyroptose?
wat zijn de stappen in dit proces?
wat zijn de consequenties van de inflammasoomactivatie?
Herkenning van verschillende microbiële liganden, of (gemodificeerde) lichaamseigen producten stimuleert de aanmaak en activatie van multimere inflammasoom-complexen. Dit activeert caspase-1, wat hiermee enzymatische activiteit krijgt, en pro-IL-1β (en pro-IL-18, en pro-IL-33) omzet in de actieve vorm. Daarnaast knipt caspase-1 het molecuul Gasdermin D, waardoor het – vergelijkbaar met bijvoorbeeld complementfactoren C5-9 – fysiek gaten vormt in de membraan. Dit zorgt voor de export van IL-1β en lekkage van K+ uit de cel.
Als de cel onvoldoende in staat is om de ionengradiënt met het extracellulaire milieu in stand te houden, ondergaat deze celdood, pyroptose.
wat is pyroptose
geprogrammeerde celdood
welke vormen van celdood stimuleren wel een ontstekingsreactie en welke niet
geen: apoptose
wel: necrose -> celinhoud komt vrij
necroptose -> cel zet zelf necroseproces in gang om een ontstekingsreactie te initiëren bij een virusinfectie bvb
pyropotose -> door IL-1beta
Welk mechanisme zorgt ervoor dat bij apoptose géén ontstekingsreactie optreedt?
Voorkomen van contact tussen ontstekingsprikkels en receptoren
