W4HC1: Principes van signaaltransductie

Question 1

Enzym gebonden receptoren

Answer 1

• oiv dimerisering ontstaat aan de binnenkant vd receptoren enzymactiviteit
• heeft ATP bindingsplaats

Question 2

Receptoren voor bloedcelgroeifactoren

Answer 2

• geen intrinsieke tyrosinekinase acitiviteit, maar activeren JAK tyrosine kinases
• activatie JAKs in trans, na receptor-dimeervorming en conformatie verandering
• JAKs fosforyleren tyrosines in receptor ketens en in signaaleiwitten

Question 3

G-CSF

Answer 3

gaat receptorketens dimeriseren -> JAK eiwitten komen bij elkaar en gaan elkaar activeren (cross-activering) -> andere moleculen kunnen binden aan receptor zelf -> JAK kan tyrosine fosforyleren -> signaaleiwit kan binden aan fosfotyrosine groep -> signaaleiwit kan zelf weer worden gefosforyleerd

Question 4

Rol eiwitinteractiedomeinen in signaaltransductie

Answer 4

• SH2 domein: signaalmoleculen binden aan gefosforyleerde tyrosine in receptor eiwit met hun SH2-domein
• belangrijk voor specificiteit: je hebt fosforylering nodig voor de interactie met het SH2 bevattende molecuul aan de receptor en de code moet passen op het SH2 domein om te binden

Question 5

Rol fosfatases

Answer 5

Fosfatase kan fosfaat van de receptor afhalen

- bindt met z’n SH2 domein aan de receptor -> structuurverandering -> katalytisch domein kan binden -> uitschakeling

Question 6

RAS: signaalmolecuul en oncogen eiwit

Answer 6

• docking eiwitten: koppeling tussen receptoren en RAS pathway
• GDP bindt aan RAS als die uit staat -> activatie bij verwisseling GTP
• bij groeifractie signaal krijg je recrutering GEF -> exchange GDP en GTP
• actief ras wordt inactief gemaakt door het RAS eiwit zelf, kan GTP hydroliseren maar is sloom: GAP zorgt voor versnelling
• bij mutaties RAS is de GAP bindingsplaats geuteerd -> constitutief actief RAS door geen versnelling

Question 7

Receptor- en signaalafwijkingen CML

Answer 7

• G-CSF: zorgt voor spontane dimeervorming

- JAKs actief zonder G-CSF: G-CSF onafhankelijke proliferatie

Question 8

Receptor- en signaalafwijkingen AML

Answer 8

FTL3 receptor: spontane activering FTL3 receptoreiwit -> spontane deling AML cellen

Question 9

Myeoloproliferatieve aandoeningen

Answer 9

• JAK2, CALR, MPL mutaties
• JAK2 mutatie heft de remmende werking van het JH2 domein op de kinaseactiviteit van JH1 domein op -> spontane signaaltransductie leidt tot overproductie rode bloedcellen: P. vera
• MPL mutatie leidt tot spontane dimerisering TPO receptor
• CALR mutatie veroorzaken spontane MPL dimeervorming in het ER

Question 10

JAK2-V617F im myeloproliferatieve aandoeningen (MPN)

Answer 10

Mutatie vernietigt remmende werking vh JH2 domein -> hypersensitieve en gedeeltelijk groeifactor onafhankelijke signalering