W3HC4: Celcyclus & gevolgen van foutieve celcyclusregulatie in kankercellen

Question 1

Cyclines

Answer 1

• D: activatie celcyclus in G1
• E: overgang naar en voortgang van S-fase
• A: progressie door S-fase
• B: overgang naar M-fase

Question 2

Cycline afhankelijke kinases (CDKs)

Answer 2

• continu aanwezig, alleen actief in complex met cyclines
• fosforyleren eiwitten nodig voor celcyclus progressie
• CDK2 in G1 en S, CDK4 in G1

Question 3

Cycline afhankelijke kinase remmers (CKIs)

Answer 3

• binden aan Cyc/CDK complexen
• remmen kinase activiteit
• voornamelijk in G1-fase of na signalen van buiten cel of na DNA schade

Question 4

Celcyclus checkpoints

Answer 4

• restrictiepunt: in G1: wel/niet delen? specialiseren?
• G1/S checkpoint: DNA schade?
• intra S checkpoint: DNA schade?
• G2/M checkpoint: DNA schade? replicatie volledig?
• anafase checkpoint (in M): chromosomen goed gerangschikt

Question 5

Restrictiepunt: eiwit RB

Answer 5

• heeft groeifactor nodig van buitenaf -> RAS -> niveau Cyc D omhoog -> Cyc D/CDK4 wordt actief -> activering bepaalde genen
• E2F is transcriptiefactor voor genen nodig in S fase, zit inactief gebonden aan RB (retionblastoma eiwit) -> RB wordt gehyperfosforyleerd door Cyc D/CDK4 -> E2F actief
• E2F schakelt aan Cyc E en p16 (remt cyc D/CDK4+)

Question 6

G1/S checkpoint

Answer 6

• DNA schade in normale cel: p53 eiwit niveau omhoog -> 21 gen, CKI, wordt afgeschreven -> Cyc E/CDK2 wordt geremd -> G1/S arrest

Question 7

Intra S checkpoint

Answer 7

• dubbelstrengsbreuk in normale cel tijdens S fase -> ATM eiwit geactiveerd -> CHK2 -> Cyc A/CDK2 wordt geïnactiveerd -> remming DNA synthese in S fase cellen
• defect ATM gen bij ataxia telangiectasia: overgevoeligheid röntgen, kanker predispositie

Question 8

Anafase checkpoint

Answer 8

• microtubuli hechten zich vast aan de kinetochoor, heeft een spannings-gevoelig eiwitcomplex dat kan voelen of er aan getrokken wordt
• als er geen spanning staat blokkeert het eiwitcomplex de overgang naar anafase
• defecten leiden tot aneuploïdie

Question 9

Nijmegen breuk syndroom (NBS)

Answer 9

• Nbs1 of Rad50 deficiënt
• Nbs/Rad50 eiwit complex bindt aan dubbelstrengsbreuken en vormt een brug tussen gebroken DNA moleculen
• > fouten kunnen leiden tot genomische instabiliteit
• bij deficiëntie geen activatie ATM -> blijven CycA/CDK 2 actief -> geen remming DNA synthese -> RDS fenotype