W2HC5: DNA-schade reparatie en anti-kanker therapie Flashcards
1
Q
Gevolgen DNA schade
A
`- tijdelijke celcylus blokkade
- bij remming: apoptose en veroudering
- mutatie: kanker en erfelijke ziekte
2
Q
BEP
A
- combinatietherapie (bleomycine, etoposide, cisplatine)
- > kunnen dubbelstrengs DNA breuken en interstrand crosslinks geven
- bleomycine geeft aanleiding tot bloedarmoede en longklachten
3
Q
VIP
A
- combinatietherapie
- ifosfamide geeft alkyl-schade en interstrand crosslinks
4
Q
Topoisomerases: anti-kanker target
A
- topoisomerases 1 knippen 1 streng en maken hem daarna weer aan elkaar zodat het molecuul 1 draai minder heeft en minder opgewonden is
- topoisomerases 2 knippen 2 dubbele strens en kan dus een supercoiled DNA ontcoilen
5
Q
Etoposide
A
- topoisomerase remmer
- remt topoisomerase II, zorgt dat de breuken niet meer gesloten worden wat toxisch is voor de cel
6
Q
Tumoren met BRCA mutatie (HR defect), BER
A
BER (en PARP1, maakt reparatie efficiënter) bindt aan enkelstrengsbreuken en modificeert eiwitten met poly ADP ribose
7
Q
DNA dubbelstrengsbreuken tijdens replicatie
A
- replicatie van DNA molecuul met enkelstrengsbreuk resulteert in een éénzijdige dubbelstrengsbreuk -> homologe recombinatie -> enkelstrengsbreuk wordt hersteld door ligatiestap -> nieuwe streng wordt ingegeten, er worden RAD51 filamenten gekoppeld aan de overhangende DNA streng -> streng gaat zoeken naar zijn complementaire streng
8
Q
BRCA geassocieerde borstkanker
A
- erfelijk, autosomaal dominant
- hoge penetrantie
- inactivatie gezonde allel in tumorcellen voornamelijk door LOH
- kanker: borst, ovarium en prostaat
9
Q
PARP inhibitor: therapie BRCA mutatie dragers
A
- PARP inhibitor -> BER niet meer mogelijk -> na replicatie ophoping dubbelstrengs breuken
- normale cellen kunnen dan nog repareren met HR, maar BRCA deficiënte cellen zijn HR deficiënt -> gaan dood
10
Q
Hyperthermie als anti-tumor therapie
A
- vergroot effectiviteit radiotherapie
- lokaal verwarmen van tumoren, 60-90 min ~41-43 graden
- verhindert de ophoping van RAD51 op DNA schade en daarmee HR
11
Q
RAD51: belangrijk voor HR
A
- eiwitmoleculen vormen een filament op de enkelstrengs staart
- eiwitfilament bevordert basepairing tussen het gebroken en intacte zusterchromatide
- gedrag van RAD51 na het ontstaan van DNA schade wordt beïnvloedt door de BRCA1 en BRCA2 eiwitten
12
Q
RAD51 bij bestraling
A
- RAD51 concentreert zich waar dubbelstrengsbreuken in het DNA zitten -> ophoping bij bestraalde cellen
- geen ophoping RAD51 bij BRCA2-deficiënte cellen
- hyperthermie vermindert RAD51 ophoping: BRCA2 is temperatuur gevoelig en milde verhitting zorgt voor afbraak -> minder RAD51 -> voorkomen HR
