Ulcussjukdom och GI-cancer

Question 1

Vilka typer av ärftlig kolorektal cancer finns det?

Answer 1

• Ärftlig cancer (står för 5 % av den totala kolorektala cancern)
  o Familjär adenomatös polyposus (FAP)
  o Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC /Lynch syndrome)

Question 2

Vilka olika typmutationer finns det?

Answer 2

• Amplikationer, när det blir upp till 100 kopior på genen jämfört med de normala två
• Translokationer, är när delar av kromosomer bryts av och byter plats med varandra, eller gener växer ihop för att skapa en onkogen. Sker ofta i ”genöknen” och ger sällan tumöreffekt. (98,5 av alla gener är inte proteinkodande)
• Deletion, mutation där en del av en kromosom eller DNA-sekvens förloras. Viktiga gener kan försvinna tex Tp53
• Trunkeringar, när en stor del av en kromosom trunkeras (kapas). Då kan man få eller förlora en tillväxtfördel. Trunkering kan att en tumörsupressorgen inaktiveras genom att den separeras från sin promotor
• Små basparssubstutitioner (SBS), är vanligast.

Question 3

Vilka tre huvudvägar finns det för att skapa instabilitet i genomet vid cancer?

Answer 3

Det finns tre huvudvägar att skapa instabilitet i genomet:

1. Kromosominstabilitet, (CIN), (adenoma-carcinoma pathway)
2. Mikrosatellit instabilitet (MSI)
3. Epigenetisk instabilitet och CpG island methylator pathway

Question 4

Förklara hur utvecklingsstegen vid CIN går till?

Answer 4

1. Den första gatekeeper mutationen skapar en selektiv tillväxtfördel gentemot omgivande epitel och skapar en mikroskopisk klon. Vid kolorektal cancer är det oftast en mutation i APC-genen.
   a. Den fortsatta tillväxten är relativt långsam, tills det kommer ytterligare en mutation i tex KRAS, som skapar en ytterligare klon som kommer utkonkurrera celler med enbart APC-mutationen.
   b. Nästa mutationer kan vara PIK3CA, SMAD4 eller p53 som successivt driver vidare processen mot en malignitet där cellerna passerar basalmembranet och metastaserar till andra organ

Question 5

Hur fungerar APC-genen, vad händer om man får en mutation i den som gör att proteinet inte fungerar?

Answer 5

• APC-genen är en viktig spelare i både spontan och hereditär cancer. Fungerar som en tumörsupressorgen.
• Mutationen beror oftast på ett trunkerat protein
• APC-genen genom wnt-signalvägen. Den normala genen bryter ner catenin. I den muterade genen ansamlas catenin vilket gör att stamcellen inte migrerar upp till ytan.
• I en muterad APC-gen kommer stamcellen inte at vandra upp i mukosan och ackumuleringen av odifferentierade stamceller leder fram till ett adenom eller polyp bildas
• Att den muterade stamcellen ligger kvar på botten av kryptan gör också så att den skyddas från apoptos och kan fortsätta tumörutvecklingen

Question 6

Vad är FAP och vilken typ av genomisk instabilitet är den associerad med?

Answer 6

Familial adenomatosis polyposis coli (FAP)

• Beror på en mutation i APC-genen och utgör 1 % av all CRC
• Ärftligt syndrom, men där 30 % får sin mutation under livet och saknar således hereditet
• Sjukdomen debuterar i ungdomen med mer än 100 kolonpolyper och leder obehandlad till cancer

Eftersom det är en mutation i APC så är den associerad med CIN-vägen

Question 7

Vad är MSI och vad är kopplingen till MMR?

Answer 7

Microsatellite instability (MSI) is the condition of genetic hypermutability (predisposition to mutation) that results from impaired DNA mismatch repair (MMR). The presence of MSI represents phenotypic evidence that MMR is not functioning normally.

Question 8

Vad är Lynch syndrom? Vad är kopplingen till MSI och MMR?

Answer 8

• MSI (som det leder till när man har fel på mismatch repair) är den helt uteslutande orsaken till Lynch syndrom, och står för ca 15–20 % av sporadisk cancer
• Ärftlig cancer som utgör 3–5 % av all CRC, är dominant ärftlig pga en mutation i en av flera MMR-gener. 60–80 % risk för CRC.
• Short tandem repeats, (mikrosatelliter) är små enheter av repetitivt DNA
• Vid cellreplikation kan dessa små enheter, felkodas och om man då har ett defekt MMR-system kommer dessa felaktigt kodade mikrosatelliter att ackumuleras. Vilket kallas för micro satellite instability (MSI)
• Lynch Syndrom beror på en ärftlig förändring i arvsmassan som ökar risken för flera cancerformer. Den vanligaste är tjocktarmscancer, men personer med Lynch syndrom löper också ökad risk för bland annat cancer i livmoder, äggstockar och urinvägar. Lynch syndrom orsakar ca 2–4 % av tjocktarmscancer i Sverige. Det finns ett flertal olika gener som orsakar Lynch syndrom. Gemensamt är att mutationer orsakar en genomisk instabilitet som kan avläsas genom analys av mikrosatellitinstabilitet (MSI) i dessa gener

Question 9

Hur kan epigenetiska förändringar leda till cancer?

Answer 9

• Förändringar i genuttryck som inte beror på förändringar i DNA-sekvensen. Ger oftast upphov till metylering, metyleringen styr promotorn som sitter framför varje gen. Den kemiska processen kan påverkas av olika miljöfaktorer såsom, kost, motion, stress etc som gör att gene beter sig på olika sätt och uttrycks i större eller minder grad.
• Har framförallt en påverkan på SPONTAN och inte hereditär cancer
• Vanlig del av cancerutvecklingen i CRC
• Eftersom det inte påverkar DNA-sekvensen så påverkar det egentligen bara fenotypen hos den enskilda individen men man har sett att det finns ett antal fall där epigenetiska förändringar har kunnat ärvas vidare. Så kallade transgenerationell epigenetisk nedärvning, då måste förändringarna ske i könscellerna, alltså nedärvning av förvärvade egenskaper

Question 10

Vad är ett sarkom för något?

Answer 10

• Tumörer utgående från stödjevävnad (mesodermal vävnad) såsom ben, brosk, vaskulära eller hematopoetiska vävnader tex

Question 11

Vad är Cajalska celler för något och vad har dom för funktion?

Answer 11

• Det är pacemakerceller i GI-kanalen jmf med sinusknutan i hjärtat
• Dom är belägna mellan muskellagren i GI-kanalen
• Receptorer finns på ytan – KIT (tyrosinkinas)
• När man äter skickar nervsystemet signaler till de Cajalska cellerna (ICC)
• Signalen från ICC ger regelbundet ”slow waves” först matstrupen sedan nedåt i vågor i den glatta muskulaturen i GI-kanalen
• Dessa är helt nödvändiga för att GI-kanalen skall fungera

BASICLY dom gör så att tarmen rör på sig, fungerar dom inte –> förstoppning

Question 12

Vad är GIST och vilka celler utgår dom från?

Answer 12

GIST – gasttrointestinala stromacellstumör

• Vanligaste sarkomformen (totalt ca 160 fall/år, vanligen 65-70 år)
• Dessa utgår från de Cajalska cellerna i magtarmkanalen

Question 13

Vad har man för symptom vid GIST?

Answer 13

• Man har inga symtom alls eller mycket diffusa (det är tumören storlek som ger symptom)
  o Ibland anemi pga blödning från tumör
  o Mättnadskänslan om den är stor vilket gör att man kan gå ner i vikt
  o Blir dom riktigt stora kan man känna en palpabel resistens

Question 14

Hur ställer man diagnosen GIST?

Answer 14

• Röntgen/endoskopibild
• Lokalisation
• HISTOLOGI (vi vet hur vi skiljer dom från andra celler och vad som driver dom för tillväxt).

Question 15

Genom vilken infärgning kan man färga in KIT (tyrosinkinasreceptorn som är unik för GIST)?

Answer 15

CD117-infärgning

Question 16

Vilken mutation driver GIST att utvecklas?

Answer 16

Mutation av c-kit leder till autoproliferation

• C-kit är en ytreceptor som normalt behöver aktiveras för att leda till autoproliferation
• Mutationerna i c-kit resulterade i autofosforylering av c-kit vilket ledder till okontrollerade cellproliferation

Question 17

Hur behandlas GIST?

Answer 17

• Behandlingen är kirurgisk i kombination med TKI (glivec mot c-kit)

Question 18

Hur värderar man hur väl TKI fungerar efter behandling?

Answer 18

• Man gör en PET och injicerar radioaktivt socker. Efter detta gör man också en vanlig DT och fusionerar dessa två bilder  PET-CT
• Man ser hur mycket radioaktivt socker tumören tar upp som ett mått på hur stor den då är

Question 19

Det finns tre faser när det gäller utsöndring av saltsyra på makronivå, vilka är dessa och vad händer?

Answer 19

1. Cefaliska fasen, maten finns utanför magsäcken (vi tänker på mat)
   a. Smak eller lukt av mat, och även tankar om mat stimulerar medulla oblangata
   b. Parasympatiska aktionspotentialer överförs via vagusnerv till magsäcken
   c. Preganglionära parasympatiska fibrer av vagusnerv stimulerar magsäckens enteriska nervplexus
   d. Postganglionära neuroner stimulerar parietala och huvudceller till sekretion samt stimulerar enteroendokrina celler till gastrinutsöndring
   e. Gastrin hamnar via cirkulation tillbaka till magsäcken, där det stimulerar parietala och huvudceller
2. Gastrisk fas – när maten hamnar i magsäcken
   a. Dilation av magsäcken aktiverar en parasympatisk reflex. Aktionspotentialer bärs av vagusnerven till medulla oblangata
   b. Medulla oblangata stimulerar sekretion av HCL
   c. Dilation av magen aktiverar också lokala reflexer som leder till utsöndring av histamin och gastrin
   d. Maten höjer pH i magsäcken och lokala kemoreceptorer stimulerar utsöndring av gastrin. Aminosyror/protein aktiverar G-celler som frisätter gastrin
3. Intestinal fas – när maten hamnar vidare i tolvfingertarmen
   a. Distention och chymus (trögflytande delvis arbetad mat) i tolfingertarmen med lågt pH eller innehållande fettdigereringsprodukter (lipider hämmar magsyrasekretion via tre mekanismer
   i. Genom långa vagusrefleer
   ii. Genom lokala reflexer som inhiberar
   iii. Sekretin, en hämmande polypeptid och cholecystokinin, produceras av tolvfingertarmen för att inhibera samtliga gastriska sekretioner

Question 20

Vad stimulerar parietalcellerna till att frisätta saltsyra?

Answer 20

Gastrin från G-celler och histamin från ECL-celler

Question 21

Hur ser magsäckens anatomi ut? Vilka celler finns främst i dom olika delarna?

Answer 21

Magsäcken är indelad i 4 anatomiska regioner: cardia, fundus, corpus och antrum. I cardia finns främst mucinutsöndrande foveolära celler som bildar ytliga körtlar. Dom antrala körtlarna är lika cardias med innehåller också endokrina celler såsom G-celler som frisätter gastrin för att stimulera syrasekretion av parietalcellerna i fundus och corpus. Dom välutvecklade körtlarna i corpus och fundus innehåller chiefceller som producerar och utsöndrar enzymer som pepsin.

Question 22

Vart i GI-kanalen får man främst ulcus (från saltsyra)?

Answer 22

• Ventrikel

- Duodenum, bulbus duodeni

Question 23

Vad är definitionen av ett magsår, makroskopiskt och mikroskopiskt?

Answer 23

Makroskopiskt – epitelskada som mäter mer än 5 mm i storlek
- Mäter den mindre än 5 mm så kallas det för erosion
Mikroskopiskt – epitelskada som penetrerar muscularis mucosae

Question 24

Vad för riskfaktorer finns det för magsår, vilka ger störst risk att drabbas av det?

Answer 24

• Rökning
• Psykisk stress
• Alkohol
• Kaffe
• Dom två som ger absolut störst ökad risk för magsår (>95 % av alla magsår) är
  o Helicobacter-infektion (absolut viktigast)
  o Lm-intag i form av NSAID, acetylsalicylsyra och cytostatika

Question 25

Hur klarar magsäcken av det låga pH som finns där?

Answer 25

Den gastriska lumen är starkt sur med ett pH som ligger nära 1. Denna tuffa miljön bidrar till digestionen men har också potential att skada mukosan. Multipla mekanismer har utvecklats för att skydda den gastriska mukosan.

• Mucin som utsöndras av dom foveolära cellerna bildar ett tunt lager av mukus som förhindrar stora matpartiklar att direkt röra vid epitelet. Mukuslagret bidrar också till bildningen av ett ”orört” lager av vätska över epitelet som skyddar mukosan. Detta lagret har ett neutralt pH som ett resultat av sekretion av bikarbonatjoner av dom ytepiteliala cellerna
• Det rika blodflödet i den gastriska mukosan buffrar effektivt bort protoner som tar sig igenom in till lamina propria
• Stor omsättning av celler
• Prostaglandinsyntes som förstärker alla dessa effekter

Question 26

Hur klarar Helicobacter pylori av att leva i magsäcken?

Answer 26

H.pylori genom sin ureasproduktion bildar ammoniak i slemhinnan. Detta binder vätejoner i slemhinnan och höjer pH lokalt (blir mer basiskt).

Question 27

Hur leder helicobacter pylori till duodenalsår?

Answer 27

• Att personen får en gastrit endast i antrum
  o Den lokala infektionen i antrum leder till nedsatt Somatostatinproduktion (på grund av att det blir basiskt där h.pylori finns pga ökad ammoniaproduktion, detta “lurar” frisätning av SST) –> ökad gastrinproduktion –> ökad syrasekretion
  o Detta leder till att vi får en hyperaciditet och stora mängder av syran kommer ut i duodenum som inte klarar av att rensa bort allt. Detta leder till en duodenal metaplasi till att likna magsäcken mer –> gör att h. pylori kan infektera bulbus duodeni –> inflammation –> ulceration i duodenum

Det andra sättet som H. pylori orsakar hyperaciditet är genom att inhibera nervbanor mellan antrum och fundus som normalt sätt har en negativ inverkan på parietala celler, bromsning av dessa nerver leder till ökad HCl-sekretion.

Question 28

Vilka tre utfall kan en H-pyloriinfektion få?

Answer 28

En initiell infektion koloniserar magsäcken, detta kan få tre utfall:

• Att personen blir asymptomatiskt (vanligast)
• Att personen får en pangastrit (inflammation i hela magsäcken)
• Att personen får en gastrit endast i antrum

Question 29

Hur leder helicobacter pylori till ventrikelulcus?

Answer 29

Man får en infektion av Hp. Dessa kan ge upphov till pangastrit, detta leder till minskad somatostatinproduktion som ger ökad gastrinproduktion och initiellt en ökad syreproduktion. Pga att det finns inflammation i den syreproducerande slemhinnan i corpus kommer detta efter ett tag leda till atrofi hos parietala celler och minskad saltsyreproduktion. Detta kan ???? leda till ventrikelsår och atrofisk gastrit som kan leda till magsäckscancer.

Question 30

Vad har prostaglandiner för skyddande effekter på magsäcken?

Answer 30

• Minskad saltsyrasekretion genom hämning av parietalcellerna
• Ökad slem- och bikarbonatproduktion
• Ökning av fosfolipider
• Ökning av blodcirkulation i slemhinnan
• Ökad cellproliferation och migration
  Alla dessa faktorer är viktiga för att skydda epitelet mot magsyra och pepsin

Question 31

Hur kan man kringgå NSAIDs skadliga effekter på semhinnan i magscken men ändå ge NSAIDs?

Answer 31

• Man har utvecklat mer selektiva COX2-hämmare som har mindre risk att ge magsår då det huvudsakligen är COX1 som omvandlar arakidonsyra till prostaglandiner

Question 32

Vad menar man med stressulcus? Vilka orsaker finns det till ett sådant ulcus?

Answer 32

Man menar inte den psykologiska stressen där det endast finns anekdotala bevis utan man menar huvudsakligen den somatiska stressen som sker hos multisjuka patienter. Detta beror ogtast på lokal ischemi.

• Stora kirurgiska ingrepp
• Multitrauma
• Neurologiska skador
• Sepsis
• Medicinska tillstånd med andningsinsufficiens eller njurinsufficiens

Question 33

Vad kan man ge för behandling till ulcus?

Answer 33

PPI, finns nog mer, skrivit lite om detta

Question 34

Hur diagnosticerar man och identifierar H. pylori hos en patient?

Answer 34

• Serologiska tester för anti-h.pylori antikroppar
• Feacesprov som identifierar organismen
• Urea breath test (UBT) vilket baseras på mängden ammonia som organism producerar genom sitt ureas.
• Man kan också analysera gastriska biopsier

Question 35

Vad har h. pylori för virulensfaktorer?

Answer 35

• Fem drag är kopplade till H. pyloris virulens:
  o Flagella, detta gör så att bakterien är rörlig i visköst mukus
  o Ureas, detta genererar ammonia från endogent urea och höjer på så sätt det lokala gastriska ph:t runt organismen och skydda bakterien från den i övrigt sura mijlön
  o Adhesiner (BabA, OipA, SapA) som förstärker bakteriell adherans till dom ytliga foveolära cellerna
  o Toxiner, såsom det som kodas av cytotoxin-associerad gene A (CagA), som kan vara involverad i magsår eller cancerutveckling
  o Sprialformad bakterie

Question 36

Vad finns det för neoplastiska orsaker till hypergastrinemi?

Answer 36

En neoplastisk orsak till hypergastrinemi är neuroendokrina tumörer som överproducerar gastrin (gastrinom). I dessa fall ses ofta multipla ulcerationer. Dessa tumörer kan finnas i ventrikeln (ECL-om typ 2), i duodenum (typiskt för gastrinom som är associerade med multipel endokrin neoplasi 1), eller i pankreas. Syndormet med hypergastrinemi pga gastrinom benämns också Zollinger- Ellisons syndrom. Initialt är dessa tumörer så små att de kan missas på röntgen. Trots detta kan patienterna redan lida av hypergastrinemi. I sådana fall behandlas patienterna oftast enbart med PPI.