IBD + Celiaki Flashcards
1
Q
Hur ser esofagus histologiska struktur ut normalt?
A
- Muskulär tubulär struktur som mäter ca 40 cm (sträcker sig från tandraden till nedre sfinktern)
- Täcks av icke-keratiniserande skivepitel
- Basalcellagret är upp till 4 celler tjockt
- Lamina propria utgörs av lucker bindväv som distalt innehåller mucinösa körtlar (esofageala-cardiala körtlar)
- Muscularis mucosae är förhållandevis tjock, ffa distalt
- Submucosan innehåller mucinösa körtlar, kärl och nervplexa
- Propriamuskulaturen utgörs såväl av glatt- samt tvärstrimmig muskulatur, är en flytande övergång där första tredjedelen är tvärstrimmig och sen blir det mer glatt muskulatur desto längre ner man kommer
o Muskularis propria ingår i muskularis externa - Adventitia – lucker bindväv
- Avsaknad av serosal täckning i övre och mellersta delen
2
Q
Nämn två patologiska tillstånd i esofagus?
A
Barrets esofagus
Candidaesofagit
3
Q
Hur ser ventrikelns histologiska struktur ut normalt?
A
- A) Mukosa o Enkel kolumnärt epitel o Lamina propria – lucker bindväv med tubulära gastriska körtlar o Muskularis mucosae - glatta muskelceller - B) Submukosa o Lucker bindväv - C) Muskularis externa/propria o Glatta muskelceller orienterade i tre direktioner Inre lager. Snett Mellersta lagret. Cirkulärt Yttre lagret. Längsgående - D) Serosa o Mesotelium
4
Q
Vad gör att vi har så stor yta i tunntarmen?
A
För att utöka ytan för resorption har vi:
- Plicae circulares/Kerkring valves
- Intestinala villi – detta är fingerlika projektioner
- Intestinala körtlar och kryptor
- Mikrovilli
5
Q
Vilka kriterier använder man sig av för att klassificera celiaki?
A
Krypthyperplasi, hur stort infiltrat av lymfocyter det finns och villusatrofi
6
Q
Vad heter graderingsmetoden för celiaki?
A
Marsh-Oberhuber
7
Q
Vad är karaktäristiskt för Crohns rent histologiskt?
A
- Ofta transmural inflammation
- Oregelbunden kryptarkitektur fokalt
- Bevarad sekretionsförmåga, ingen mucinreduktion i epitelet
- Lymfoida aggregat, ingen basal plasmocytos
- Granulomformation
- Diskontinuerlig akut inflammation
- Neuronal och glatt muskulär hyperplasi
- Pyloral (tror dom menar polyper?) körtelmetaplasi
8
Q
Vad är karaktäristiskt för Crohns makroskopiskt?
A
o Segmentalt förlopp med så kallade skip lesioner (partier i tarmen är sjuka och partier är friska varvat)
o Ofta preferens av ileum och höger kolon
o Strukturformation
o Fissurer
o Kullersteensutseende
o Transmuralt engagemang
o ”Fettförpackning”
9
Q
Vad är karaktäristiskt för ulcerös kolit makroskopiskt?
A
- Sitter BARA i kolon eller rektum. Skillnaden mot Crohns är att denna sitter bara i slemhinnan och inte transmuralt.
o Är ofta vänstersidigt, i rektum, eller i rektum (ulcerös proktit) - Kontinuerlig inflammation
- Slemhinnan är våt och glittrande av blod och slem
- Multipla petekier
- Varierande ulcerationer
- Små och multipla pseudopolyper
- Ofta ytlig
- I kroniskt skede fibrotiskt och förkortat
10
Q
Vad är karaktäristiskt för ulcerös kolit rent histologiskt?
A
- Kontinuerligt oregelbundna kryptor
- Kontinuerlig inflammation, ofta mucosal
- Granulom är frånvarande
- Ofta talrika kryptiter och kryptabscesser
- Basal plasmacytos och Paneth cell metaplasi
- Mucinreduktion
- Ingen neuronal eller muskulär hypertrofi
11
Q
Vad finns det för patofysiologiska komponenter till IBD?
A
Man kan säga att det finns tre komponenter till detta:
- Genetisk predisposition
- Omgivningsfaktorer (bakterieflora, annan infektion, rökning), ”environmental triggers”
- Mucosalt immunsystem (immunoregulatorisk defekt)
12
Q
Vad finns det för faktorer som påverkar risken att utveckla IBD?
A
- Appendektomi
o Går man igenom en appendektomi tidigt i livet verkar detta ha en skyddande effekt mot ulcerös kolit men inte Crohns sjukdom.
o Vissa tror till och med att det skulle kunna påverka aktiv sjukdom men inte bevisat än - Permeabilitet (tarmens genomsläpplighet)
o Är denna ökad kan detta trigga inflammation
o Vissa lm (NSAID) kan öka tarmpermeabiliteten - Mikrober och tarmfloran
o Vissa bakterier kan trigga igång sjukdom, andra kan skydda från sjukdom - Stress
o Påverkar tarmpermeabiliteten, många patienter berättar att man har en sämre tarmfunktion vid stressade perioder - Kost
o Man vet att detta påverkar men inte helt hur - Rökning
o Inte alls bra när det gäller Crohns sjukdom, tvärtom när det gäller ulcerös kolit. Många patienter får sin diagnos vid rökstopp. DOCK ALLTID DÅLIGT ATT RÖKA!
13
Q
Hur ser den anatomiska distributionen ut vid Crohns?
A
17-52 % är i kolon
14-37 % är ileokolisk
15-53 % är ileal eller ileocekal
1-7 % är i övre magtarmkanalen
14
Q
Hur ser den anatomiska distributionen ut vid ulcerös kolit? Vartifrån uppstår UK?
A
20 % i rektum
50 % är vänstersidig kolit
30 % är extensiv/total kolit
- Börjar distalt i rektum och breder ut sig proximalt
- Endast kolon
- Här sitter inflammationen bara i slemhinnan och är inte transmural
- Man har en kontinuerlig inflammation dvs har man en inflammation som börjar i rektum så sträcker den sig upp ett parti och förbi det här partiet finns inga ställen som är sjuka som vid Crohns, inga ”skipped lesions”
15
Q
Vad är den immunologiska paradoxen i tarmen?
A
här skall immunsystemet samsas med väldigt mycket främmande ämnen i närvaro av en stor mängd farasignaler.
16
Q
Vilka olika mekanismer finns det för att undvika inflammation i tarmen?
A
- Första försvaret är mucus som täcker tarmepitelet, detta gör att bakterierna kan fastna och hindras då för att ta sig till epitelcellernas yta. Detta kan skilja sig mellan olika individer till individens nackdel och fördel
- Nästa försvar är epitelcellerna som har PRR som sitter på undersidan av epitelcellerna och känner igen olika strukturer såsom PAMPS. Vi har också Panethceller i kryptorna som producerar defensiner som skyddar mot mikroorganismer, dom bryter ner och avdödar mikrobakterier.
17
Q
Hur ser skillnaden ut mellan APC från tarmen och från tex benmärgen?
A
APC från tarm reagerar olika jämfört med APC från blod eller benmärg då de stimuleras med bakterie/viruskomponenter:
- Dvs bakteriekomponenter som annars aktiverar TNF aktiverar inte TNF i intestinala makrofager –> aktiveras inte lika lätt i tarm som i blod
- I TARM ÄR APC MINDRE ALERTA OCH AKTIVERAS INTE LIKA LÄTT
18
Q
Vad finns det för störda mekanismer vid Crohns sjukdom som kan leda till tarminflammation?
A
Patienter med Crohns sjukdom uppvisar tex polymorfier i gener som kodar för:
- Proteiner som reflerar defensiner och cytokinproduktion tex NOD
- Mukusproteiner tex MUC-gener
- Proteiner som reglerar epitelcellagrets genomsläpplighet tex DLG5, MAGI2
19
Q
Hur bidrar störda mekanismer i NOD till Crohns sjukdom?
A
- Patienter med Crohns sjukdom uppvisar polymorfier i genen för NOD2 som är inblandad i regleringen av antibakteriellt immunsvar
- NOD2-proteinet känner igen muramylpeptider, en komponent av de flesta bakteriers cellvägg
- Mutationer i NOD2-proteinet ger sämre produktion av defensiner vilket gör det lättare för bakterier att ta sig över epitelcellagret
Dysfunktionellt NOD2 leder till:
- Sämre försvar mot bakterier – ökad passage
- Aktivering av cytokinproduktion (proinflammatoriska)
- Inflammation, apoptos i epitelcellslagret – vilket späder på och ger ytterligare ökad passage
20
Q
Hur bidrar störda mekanismer i MUC-gener till Crohns sjukdom?
A
Detta kan leda till ett stört slemlager, beror lite på grad av inflammation. Kan ge både en ökning och en minskning i MUC2
21
Q
Hur bidrar störda mekanismer i MAG12 till Crohns sjukdom?
A
Är med och reglerar tarmens genomsläpplighet
- Mutation i MAG12 leder till nedbrytning av tight junctions –> ökad genomsläpplighet av bakterier –> ökad inflammation
22
Q
Hur kan Peyerska plack och M-celler bidra till störd barriär vid Crohns sjukdom?
A
- Peyerska plack är ansamling av immunceller som täcks av follikelassocierat epitel
- Det follikelassocierade epitelet innehåller M-celler som är en specialiserad typ av cell som många antigen och bakterier använder som en inköpsport till underliggande vävnad
- När dessa bakterier tar sig igenom leder dom till en ökad TNF-alfa utsöndring
o TNF-alfa har en direkt negativ effekt på barriären vilket gör att tight junctions samt den transcellulära passagen påverkas negativt –> ökad permeabilitet
o Man vet dock inte riktigt vad som kommer först, om det är en ökad permeabilitet som leder till inflammation eller om det är inflammation som leder till en ökad permeabilitet - Dessa aftösa såren som kan ses som ett förstadium till Crohns sjukdom ses först över områden med Peyerska plack, Peyerska plack har alltså en stor betydelse vid utvecklandet av Crohns sjukdom
23
Q
Hur transporteras IgA genom tarmepitelet?
A
IgA utsöndras från plasmacellerna och binder till receptorer som finns på undersidan av epitelcellerna och då bildas dessa komplexen som transporteras genom epitelcellerna i en process som kallas för omvänd endocytos. Vid den apikala sidan (mot lumen) av cellerna så kommer det ske en klyvning av komplexet och komplexet släpps ut i lumen där det kan binda bland annat mikroorganismer.
24
Q
Hur sker klassbytet mot IgA i tarmen?
A
Kan ske:
- T-cellsberoende
o Vi har ett peyerskt plack där M-cellen transporterar in antigen. Detta tas sedan upp av dendritiska celler som presenterar detta för naiva T-celler
o T-cellerna blir då aktiverade hjälparceller som kommer binda in till B-celler vilket gör att plasmaceller tillverkas som börjar tillverka IgA (som kommer ta sig igenom epitelet som skrivet ovan)
o Vid inflammatorisk tarmsjukdom kan det vara så att dessa B-cellerna börjar producera IgG istället för IgA. Detta gör att man får en reaktion mot bakteriers flagelliner (snälla bakterier) vid kan ge ett inflammatorisk svar istället vilket är dåligt
- T-cellsoberoende
o Bakterier som utsöndrar PAMPs som fångas upp av DCs TLR
o Dessa tar upp detta och presenterar det direkt till B-cellerna utan att gå via T-celler
APRIL, TGF-beta och BAFF promotar detta vilket gör att B-cellerna blir plasmaceller som utsöndrar IgA som tar sig upp genom epitelet
25
Vad är oral tolerans?
Det innebär att om immunsystemet stött på ett antigen via tarmen så KAN antigen-specifik tolerans utvecklas
- Att ett potentiellt allergen inte framkallar ett immunsvar (tex om man har ätit jordgubbar när man var liten så har man en mindre risk att bli allergisk mot det senare)
- Innefattar APC (DC, MF och Treg)
o Hos personer med oral tolerans så känns allergenet igen av DC som samplar allergenet från tarmlumen. Det kommer dock inte bli någon immunreaktion av det här pga att den dendritiska cellen i lymfkörtlarna presenterar det här allergenet för naiva T-celler vilket leder till bildningen av Treg-celler
o Dom Treg cellerna kommer bildas under inverkan av cytokiner (IL-10 och TGF-beta)
o Dessa kommer att börja utsöndra IL-10 som är en interleukin som verkar nedreglerande på ett inflammatoriskt svar
26
Det finns en typ av T-cell som är viktig för att utveckla oral tolerans, vilken?
Oral tolerans inbegriper utveckling av Treg
- Antigen upptagna via mukosa kan som sagt leda till att immunsystemet utvecklas till att inte reagera med inflammation på dessa antigen
- Treg tros vara mekanismen bakom fenomenet
- Vid tolerans bildar B-celler ffa IgA
27
Hur ser nivån av Treg ut vid IBD?
- IBD-patienter har lägre nivåer av Treg i cirkulation och en ansamling av Treg i mukosan
- Något generellt fel på Treg från IBD-patienter har inte kunnat påvisas
- Hursomhelst är det klart att vid IBD så förmår dessa inte att hindra inflammation
28
Hur kan man medicinskt behandla IBD?
- Steroider
- 5-ASA/Sulfasalazin
- Immunomodulerare
o Azatioprin/6-mercatoourin (purinantagonist med immunosuppressiva effekter, är alltså en typ av cytostatika)
o Methotrexat
o Cyklosporin A? (används inte i Sverige men i andra länder för att stoppa skov, nackdelen med den är den är väldigt njurtoxisk)
- Biologiska lm
o Anti-TNF
- Leukocytaferes (Dialys av blodet där man försöker aktiverade leukocyter att fastna, man försöker ta bort dom från blodet och sen för tillbaka blodet till patienten igen.
29
Vad gör anti-TNF?
- TNF-alfa är en viktig cytokin vid inflammation
- Infliximab är en chimär human-musantikropp av IgG1-typ mot TNF-alfa
- Binder både lösligt och cellbundet TNF-alfa
- Leder till nedreglering av inflammation och apoptos av inflammatoriska celler
- Antikroppsbildning (mot antikroppen) är ett problem vid upprepad behandling. Skall kombineras med immunmodulerare, då minskar man denna risken lite.
30
Om inte farmakologisk behandling av IBD fungerar vad kan man ta till med för åtgärder då?
Kirurgi
- Resektioner
- Strikturoplastik
- Endoskopisk dilatation (tekniskt sett inte kirurgi)
31
Vad har man för kliniska drag (symptom) vid Crohns sjukdom?
Dom kliniska dragen vid Crohns sjukdom är väldigt skiftande. Hos dom flesta patienterna börjar det med attacker av:
- Mild diarré
- Feber
- Buksmärta
Det är vanligt att patienterna presenteras akut med högersidiga smärtor i den lägre kvadrant vilket kan få en att tänka på appendicit eller tarmperforation.
Patienter som har en koloninvolvering kan presenteras med blodiga diarréer och buksmärta bilket också skulle kunna vara någon form av infektion. Perioder av sjukdomsaktivitet är ofta blandade med asymptomatiska intervall som kan bestå i flera veckor till många månader. Sjukdomsreaktivering kan vara associerat med en mängd externa triggers såsom:
- Fysisk eller psykisk stress
- Specifika dietära föremål
- NSAID
- Rökning
32
Vad finns det för kliniska drag vid Ulcerös kolit?
Ulcerativ kolit är en recidiverande sjukdom som karaktäriseras av attacker av:
- Blodiga diarréer med utstötning av stringigt mukoidmaterial
- Buksmärta längre ner i buken
- Kramper som temporärt lättas vid bajsning
Dessa symptom kan vara bestående i dagar, veckor eller månader innan dom avtar och en initiell attack kan vara så allvarlig så att den leder till en medicinsk eller kirurgisk akutsituation.
33
Hur diagnosticerar man ulcerös kolit?
Biopsi från ändtarmsslemhinnan verifierar inflammationen.
- Detta betyder inte att den sätter diagnosen utan bara att man ser att det finns en inflammation, den är ospecifik
Rektoskopi/koloskopi ger en bild av hur situationen i tarmen ser ut.
- Slemhinnan är generellt svullen, suckulent och blöder lät
- Oregelbundna ytliga ulcerationer kan förekomma
- Vid kronisk kolit är tarmväggen förtjockad och rigid, tarmlumen är trängre, slemhinnan är fingranulerad och inflammatoriska polyper som bildats vid läkning av tidigare inflammation kan ses
Koloskopi används för att bestämma sjukdomsutbredningen. Den har ersatt kolonröntgen.
Labbprover, man ska ta
- CRP, orosomukoid (används som indikation på inflammatorisk aktivitet i stödjevävnader, fungerar väldigt bra vid enteriter), blodstatus, järnstatus, albumin, kreatinin, elektrolytstatus, leverstatus
34
Hur diagnosticerar man Crohns?
Endoskopiska undersökningar av tarmen och tunntarmsröntgen används för att konfirmera diagnos och bestämma sjukdomens utbredning
Bupalpation
- Kan påvisa ömhet eller resistens, inte sällan i höger fossa
Rektoskopi
- Man kan se inflammatorisk slemhinna
- Tidigaste förändringen är rodnade fläckar med en central ulceration, som ett aftöst sår
Koloskopi
- Man ser längre in än vid en rektoskopi, kan se utbredningen
Histopatologi
- Ser transmural inflammation
- Granulom ses
Tunntarmsröntgen
- Visar på förändringar i distala ileum med oregelbunden slemhinnekontur, ulcerationer och lumenförträngning
Leukocytskintigrafi??
Labbprover
- Förhöjda orosomukoid, CRP, B-TPK
- Sänkt Hb, S-albumin och S-Fe
- Elektrolystatus och bristtillstånd ses vid utbredda inflammatoriska processer efter armresektioner
35
Hur uppstår celiaki?
KOLLA SLIDEN I SEMINARIET
36
Vilken HLA-typ föreligger vid glutenintolerans?
Vid celiaki har man ofta HLA-DQ2 eller HLA-DQ8
37
Vad finns det för symptom vid celiaki?
- Asymptomatisk eller har vaga symptom (VANLIGAST)
- GI-symptom
o Utspänd buk, att man känner sig uppblåst
o Buksmärta
o Diarré
- Malabsorption - Framförallt järnbrist eller folsyrabrist, i vissa fall även B12-brist (ovanligt, upptagningen sker ju i ileum). Detta kan visa sig kliniskt genom:
o Trötthet
o Anemi
o Avmagring (dock är många överviktiga när dom får det)
o Tillväxthämning (särskilt hos barn)
- Övriga symptom
o Depression, koncentrationssvårigheter, menstruationrubbning, emaljpåverkan
o Patienter kan också ha dermatitis herpetiformis vilket inte har något att göra med herpesviruset. Det är en form att hudutslag som uppkommer när sIgA binder till epidermalt transglutaminas vilket leder till lymfocytinfiltration och röda utslag
38
Hur diagnosticerar man celiaki?
- Serologiska tester
o Man kollar efter anti-tTG & anti-endomysial (EMAS) kan vara en indikation på att patienten har celiaki, särskilt i mer allvarliga fall och är mindre effektivt i mildare fall. Man kan också kolla efter anti-gliadin.
Viktigt att tänka på är att vissa patienter har IgA-brist vilket innebär att man måste kolla efter IgG-ak istället
Av dessa tre har anti-tTG högst sensitivitet och specificitet
- Biopsi av duodenum (GOLDEN STANDARD)
o Det är i duodenum som den mesta av skadan sker och där reaktionen på gluten sker mest vilket gör att man får det tydligaste svaret genom att ta biopsi härifrån
o Biopsin ger en bild enligt höger nedan
- Kan vara av värde att göra en genetisk analys på HLA-typen
39
Vad finns det för diagnotiska kriterier för celiaki?
o Diagnos om något av dessa kriterier är positivt kombinerat med positivt HLA DQ2/8
1. Kliniska symptom och vävnadstransglutaminas (tTG-IgA) antikroppar som är 10x normalvärdet vid 2 tillfällen samt respons på glutenfri kost
2. Vid screening eller symptom och tTG-IgA <10x normalvärdet krävs histologiska förändringar i tunntarmen som tidigare
40
Hur behandlar man celiaki?
LIVSLÅNG AVHÅLLSAMHET FRÅN GLUTEN
- Alltså råg, korn och vete
- Man kan behöva tillskott av järn, B6, B12 och folsyra
- DIET MED GLUTENFRI KOST SKALL INTE INLEDS UTAN FÖREGÅENDE TUNNTARMSBIOPSI
o Detta pga att man försvårar eller omöjliggör senare fastställning av diagnosen
41
Vad säger kalprotektin?
Förhöjda nivåer av kalprotektin i faeces talar för IBD och ökningen är sannolikt ett mått på sjukdomsaktivitet/utbredning. Väldokumenterad markör för GI-inflammation.
Falskt positiva resultat kan förekomma vid alla typer av blödningar i tarmkanal, näsa och mun, menstruation, diarré, medicinering med NSAID-preparat samt troligen vid övre luftvägsinfektioner pga nedsvalt inflammatoriskt sekret
42
Vad är laktosintolerans och vad beror det på?
Intolerans mot laktos (mjölksocker) beror på brist på enzymet laktas. Det är beläget på ytan av enterocytens mikrovilli och har till uppgift att spjälka disackariden laktos till monosackariderna glukos och galaktos, som därefter absorberas. Alla individer, utom de extremt få med kongenital avsaknad av laktas, föds med tillräcklig mängd av enzymet för att ta hand om modersmjölkens laktos
43
Vad är sekundär laktasbrist och vad kan det bero på?
En sekundär laktasbrist förekommer vid sjukdomar som medför utbredd skada på tunntarmsslemhinnan, såsom celiaki, samt övergående (månader) efter en infektiös gastroenterit.
44
Vad finns det för symptom på laktosintolerans?
Laktosintolerans är exempel på ren kolhydratmalabsorption. Symptomen betingas av att den icke-absorberade sockerarten
- För det första verkar osmotiskt på sin väg ned genom tarmen och ger vattnig diarre
- För det andra metaboliseras av kolons bakterieflora till bland annat gaser (CO2, H2, CH4) vilket leder till gasbesvär (uppblåsthet, bubbel, körningar, gasavgångar och ibland knipsmärtor)
45
Hur diagnosticerar man laktosintolerans?
- Vid laktosbelastning dricker den fastande patienten en vattenlösning med vanligen 50g laktos, varefter B-glukos tas var 15:e minut --> utebliven signifikant ökning (flack kurva) indikerar laktasbrist.
- En bättre metod är att mäta H i utandningsluften som mått på hur mycket icke-absorberad laktos som når kolonbakterierna. Patologisk ökning indikerar då laktasbrist. Detta testet kan också användas vid samtidig förekomst av diabetes.
Vid laktosbelastning registreras även eventuella symtom, som måste vägas in vid bedömning av resultatet:
- Patologiskt biokemiskt utfall med symtom = laktosintolerans
- Patologiskt biokemiskt utfall utan symptom = sannolik laktasbrist men definitionsmässigt inte laktosintolerans (den individuella toleransen för laktos är mycket varierande)
- Normalt biokemiskt utfall men symtom = sannolikt inte laktosintolerans; funktionell genes till symtomen är då vanlig
Laktasbestämning i tunntarmsbiopsi är möjlig men har liten användning som klinisk rutinmetod. Det är också möjligt att analysera om patienten saknar genen för laktaspersistens, då laktasuttryck styrs av en gen.
46
Hur behandlar man laktosintolerans?
Vid laktosintolerans utesluts till en början lämpligen alla mjölkprodukter ur kosten. När patienten är symptomfri ökas laktosmängden gradvis (laktosreducerad kost) för bestämning av den individuella toleransen. De flesta individer med laktasbrist tål upp till 5 g laktos (1 dl mjölk) per måltid.
Apoteken säljer dessutom laktasinnehållande tabletter att intas tillsammans med måltid, finns också i droppform.
Om patienten inte blir besvärsfri efter den initiala stränga laktoseliminationen måste annan genes till besvären föreligga, vanligen funktionell sådan.
