Diabetes typ 1 + Thyroidea + Binjuren Flashcards
Vilka drabbas av typ 1 diabetes?
Barn! 98% av diabetes hos barn är typ 1 diabetes
Vad finns det för symptom vid DT1?
Polyuri
Polydipsi
Polyfagi
Även:
- Viktnedgång (insulin är ett anabolt hormon vilket gör att om man saknar det så ökar katabolism i kroppen)
- Trötthet
- Feber (är inget symptom från diabetes men vid infektion behövs en ökad insulinproduktion vilket ökar belastningen på betacellerna i pankreas, så ofta sammanfaller debuten av T1D vid en infektion)
- Kräks och har ont i magen (ska man tänka om det kan vara en ketoacidos)
Hur ser labbilden ut vid T1D?
Hyperglykemi (är diabetes tills motsatsen är bevisad)
Hyponatremi
Högt HbA1c
Hur ställs diagnosen T1D?
- Glukoskoncentrationen >11,1 eller att faste plasmaglukos >7,0 (fasta definieras som inget kaloriintag de senaste 8 timmarna)
- Två timmar efter OGTT (oral glukosbelastning) >11,1
- HbA1c >48
Vad är HbA1c och vad säger det oss?
HbA1c = glykosylerad fraktion av HbA1. Detta speglar medelnivån av blodsockret under de senaste 2-3 månaderna
Hur regleras blodglukosnivåerna hos en frisk person?
När blodglukosnivåerna behöver höjas kommer glykogen omvandlas till glukos i levern och frisättas. Dom höga glukosnivåerna kommer att verka på pankreas och frisättningen av insulin stimuleras. När utsöndringen av insulin från pankreas stimuleras kommer glykogenbildandet i levern att öka och insulinproduktionen leder till att det blir ett ökat glukosupptag från blodet in till cellerna. Detta sänker glukosnivåerna. Dom låga glukosnivåerna i sin tur ökar utsöndringen av glukagon från alfacellerna i pankreas vilket stimulerar nedbrytningen av glykogen vilket höjer glukosnivån.
Hur fungerar frisättningen av insulin från betaceller vid höga glukosnivåer?
Glukos transporteras över cellmembranet av GLUT2 in till cellen. Här metaboliseras det dels i cytosolen genom glykolysen och dels i mitokondrien genom CSC. Som ett resultat av dessa produceras ATP och ADP. ATP och ADP på en kaliumkanal där ATP stänger och ADP öppnar den. Metabolismen av glukos gör att vi får en ökad mängd ATP vilket stänger kaliumkanalen. Detta gör att betacellen depolariserar och då öppnar spänningskänsliga kalciumkanaler där kalcium strömmar in.
Kalciuminsöndringen leder till att insulin frisätts från betacellern.
Hur mäter man den egna produktionen av insulin?
Man mäter C-peptid vilket är en del av föregångaren till insulin. När insulin spjälkas så spjälkas C-peptid av men finns fortfarande kvar i vesiklarna med insulin. När insulin frisätts ut via pankreas så kommer också C-peptid att frisättas.
Vad beror en störd insulinsekretion på vid T1D?
Minskad insulinproduktion beror dels på förlust av beta-celler men även på nedsatt funktion hos kvarvarande celler
Hur mycket av beta-cellerna behöver förstöras för att vi ska insjukna i T1D?
Lite över 80%
Hur ser den endogena insulinproduktionen ut efter insjuknandet i T1D och hur skiljer den sig mellan ålder vid insjuknande?
Det finns en delvis egen insuliproduktion kvar i 6-18 mån efter insjuknandet. Efter detta så sjunker den.
Betacellernas restfunktion vid den kliniska debuten är relaterad till ålder, små barn har en mindre endogenproduktion efter insjuknandet än tonåringar
Vad har man sett hos patienter som har insjuknat i T1D i pankreas och langerhanska öarna?
- Selektiv destruktion av de insjulinproducerande betacellerna i pankreas Langerhanska öar
- Kraftig reduktion av öarnas storlek
- ärrbildning i många av öarna
- Ansamling av mononukleära celler i endokrina pankreas
- Insulit, dvs inflammation av de Langerhanska öarna, hos 60 % av patienter
- Inflammation pga aktiverat immunförsvar
Varför får man ont i magen och kräkningar vid ketoacidos (inte ett direkt svar finns)?
Ketonkropparna som bildas (kroppens TAG bryts ner till glycerol och fettsyror vid T1D) är syror vilket leder till en pH-sänkning. Ketonkropparna leder också till illamående och kräkningar.
Hur leder cellsvälten (pga att vi inte kan ta upp glukos) till hyperkalemi vid T1D?
Cellerna kan inte ta upp glukos pga insulinbrist. Detta gör att fetter bryts ner istället och fria fettsyror bildas. Fria fettsyror och ketonkroppar leder till att vi får en acidos. Acidosen i sin tur leder till att kalium inte tas upp av cellerna och vi får en hyperkalemi
Hur leder insulin till att vi tar upp glukos på en cell?
Insulin binder till insulinreceptorn. Då kommer GLUT4-glukostransportörer som finns i en vesikel att förflyttas till cellytan, detta gör att vi kan ta upp glukoset in i cellen
Hur administrerar man insulin till patienter? Finns det sätt man inte kan ge det på?
Man injicerar det (oftast subkutant). Det går inte att ge det peroralt då det bryts ner och tas inte upp.
Vad finns det för olika typer av insulinanaloger och vad ger dom deras egenskaper(långverkande)?
Direktverkande insulinanaloger - verkar direkt och bildar inte hexamerer (långverkande)
Medellångverkande - Har en mjölkvit färg.
Långverkande:
- Den förlänga effekten beror på en stark aggregation av insulin till molekyler på injektionsstället och albuminbindning. Insulinet fördelas långsammare til perifera målvävnader
- Dessa har en låg löslighet vid neutralt pH (som finns i kroppen). Själva lösningen som injiceras är sur och insulinet är då lösligt, efter injektion i subkutan vävnad neutraliseras den sura lösningen, vilket leder till bildning av mikroutfällningar. Ur mikroutfällningar frigörs kontinuerligt små mängder insulin, vilket ger en förlängd verkningsduration.
- Basinsulinet kan också bilda lösliga multihexamerer vid en subkutan injektion och skapar på sås ätt en depå varifrån insulinet långsamt och kontinuerligt absorberas i blodet.
Vad ger insulinpump för typ av insulin?
Liten mängd snabbverkande insulin var 5:e minut
vad finns det för autoantikroppar man kan se vid T1D?
Antikroppar mot:
- Insulin (IAA)
- Islet-cells (ICA)
- antigen i betacellerna (islet antigen A [IA-2A])
- Glutamatdekarboxylas (GAD65A)
- Zinktransportör 8 (ZnT8A)
- Tetraspanin 7
Vilka 6 olika faser finns för att utlösa typ 1 diabetes?
- Individer med genetiskt anlag för T1D
- Utlösande händelse
- Autoantikroppar utvecklas och kan identifieras, insulinsekretionen är än så länge normal
- Steg 4 karaktäriseras av immunförändringar och insulinförlust medans glukos fortfarande är normal
- När insulinsekretion är låg och bara 10 % av betacellerna finns kvar, här får individerna sin diagnos
- Karaktäriseras av en total betacellsförlust och ingen insulinsekretion
Vad säger det om sannolikheten att drabbas av T1D om man hittar autoantikroppar i blodet?
Stor sannolikhet att man kommer att drabbas a T1d. Nästan alla barn som är positiva för flera autoantikroppar kommer att utveckla T1D.
Är T1D en ärftlig sjukdom?
NEJ! Man kan ärva en högre risk av att drabbas av T1D men man ärver inte sjukdomen. 85 % av individer som utvecklar T1D har ingen i släkten med sjukdomen.
Vilka HLA-typer utgör störst risk utav att drabbas av diabetes?
HLA-DR3 och DR4
Hur förstörs betacellerna vid T1D?
Av någon anledning (fortfarande okänt) orsakas skador på betacellerna vilket gör att deras antigener blir exponerade. Dendritiska celler fångar upp dom och tar sig till lymfkörtlar. Här presenterar dom det för T-cellerna så att både CD4 och CD8 aktiveras. CD4 och CD8 migrerar till pankreas där CD8-celler dödar betacellerna direkt medan andra t-celler producerar proinflammatoriska cytokiner som ger skada via olika mekanismer. CD4-celler kan stimulera b-celler till bildning av autoantikroppar och aktivering makrofager.
När 80-90 % av β-cellerna i Langerhans cellöar har förstörts uppkommer
symtom på diabetes. Beskriv i detalj de immunologiska steg som leder till att βcellerna förstörs. (6p)
Typ 1 diabetes karakteriseras framför allt av T-cell medierad autoimmunitet mot
insulinproducerande β-celler i Langerhans öar där autoreaktiva T-celler undgått negativ
selektion och reagerar mot kroppsegna peptider. T-celler bildas i benmärgen och transporterar
sig till thymus där de mognar. De ska generellt (såvida de inte är naturliga Tregs) lämna thymus
under förutsättning att de inte kommer att reagera med kroppsegna ämnen. En genetisk
känslighet i kombination med faktorer i miljön sätter denna reglering ur funktion och gör att det
cellulära immunförsvaret (T-celler) inte bara reagerar på yttre agens utan även på kroppsegna
ämnen. Det finns tre typer av T- celler: Autoantigen bildas i betacellerna och tas upp av
antigenpresenterande celler och presenteras för T-hjälparceller som då aktiveras. När ett
antigen presenterats för Th- celler svarar dessa genom att producera och släppa ut cytokiner
vilka i sin tur (tillsammans med annan cell som presenterar Ag för CD8-cellen) aktiverar
cytotoxiska
T-celler, som har toxiska och celldödande egenskaper. Cytokiner (ffa interferoner) aktiverar även
de dendritiska cellerna och främjar presentation av β-cellantigener till T- celler. Cytotoxiska Tceller attackerar, när de aktiverats, betacellerna i de langerhanska öarna i pankreas. Det är ffa
denna cytotoxiska effekt som betacellerna tycks vara extra känsliga för och som leder till βcellsdestruktion. En tredje viktig typ av T-celler är de regulatoriska T-cellerna, Treg. Dessa ska
normalt reglera immunresponsen och fungera som regulatorer för uttrycket av de andra Tcellerna. Om detta inte fungerar ökar risken att T-cellerna börjar känna igen kroppsegna celler
som möjliga hot och en autoimmun reaktion startar. Defekter i den regulatoriska funktionen hos
Tregs har kunnat kopplas till diabetes typ 1. T-hjälparcellerna aktiverar makrofager och
producerar cytokiner som lockar fler monocyter till platsen. Den autoimmuna processen
fortskrider så länge autoantigen presenteras på cellytan och cytokiner fortsätter frisättas
eftersom detta aktiverar fler Th-celler som aktiverar cytotoxiska T-celler osv. Dendritiska celler
kan aktivera CD4+ T celler, som kan leda till makrofag-medierad död genom produktion av
cytokiner. CD4 + T-cellerna kan också aktivera ö-cellsantigenspecifika β -celler så att de
differentierar till antikroppsproducerande plasmaceller. Antikropparna kan binda β - celler och
mediera komplementdödande bland annat genom att binda sig till receptorer på makrofager.
De aktiverade β -cellerna kan fungera som antigen-presenterande celler, vilket ytterligare
förstärker immun-responsen mot β-cellerna. Interaktion med β
-cellantigensspecifika CD4 + T-celler och närvaron av proinflammatoriska cytokiner kan låta de
dendritiska cellerna korsbilda antigenen mot β -cellantigenspecifika CD8 + T- celler så att de
uppreglerar sina cytotoxiska egenskaper. Dessa cytolytiska CD8 + T- celler (CTL) kan döda βceller genom frisättning av cytolytiska granuler innehållande perforin och granzymer. Dessa
immunmekanismer kan medieras av regulatoriska cellundergrupper såsom de IL-4-
producerande naturliga mördar-T (NKT) -cellerna och Fox-p3 + regulatoriska T (Treg) celler. Den
andra typen av lymfocyter som aktiveras av makrofager och dendritiska celler är B celler. De
bildas också i benmärgen. Får de samtidigt hjälp av T celler mognar B cellen till en plasma cell
som tillverkar antikroppar. Antikroppar som försvarar oss utgör ett humoralt immunsvar. När det
humorala och cellulära immunsvaren attackerar oss själva kan en autoimmun sjukdom uppstå.
Autoantikroppar reagerar med betacellernas autoantigen, insulin, GAD65, IA-2 eller
ZnT8, vilket om reaktionen fortgår, leder till att β-cellerna förstörs.
Vad är ett av skälen till att det är så svårt att ta fram en immunterapi som kan användas till patienter med T1D?
Det är en väldigt heterogen sjukdom och skiljer sig enormt mellan olika individer. Immunterapi får därför väldigt olika svar mellan patienter.
Vad ska man tänka om man får ett högt glukosvärde?
Det är diabetes tills motsatsen är bevisad
Vad är skillnaden på tyreotoxicos och hypertyreos?
Tyreotoxikos är det kliniska syndrom som uppvisas av en för hög nivå av tyroideahormoner i blodet.
Hypertyreos är en förhöjd hormonproduktion från sköldkörteln
