T7 - Doenças Hepáticas Auto-Imunes (2) Flashcards
Colangite Biliar Primária?
► Doença Colestática crónica auto-imune mais frequente
► Destruição dos pequenos ductos biliares intralobulares mediada por LT (colangite destrutiva não supurativa)
► Lesão mediada imunologicamente e dirigida às vias biliares de pequeno calibre.
► Esta destruição/mecanismo imunológico é mediado pelos linf T
Colangite Biliar Primária - Epidemiologia?
► Doença rara; distribuição global
► Sexo feminino – 90% - Quase exclusivo do sexo feminino.
► Caucasianos
► 40-50 anos - Em mulheres de meia idade.
► Incidência estável
– Por ano 100.000 mulheres são diagnosticadas. Pelo menos 1:1000 mulheres com >40 anos tem o diagnóstico de CBP
► Aumento da prevalência
– O aumento da prevalência pode estar associado à uma maior sensibilidade da comunidade médica ao diagnóstico e pela facilidade no pedido do auto-anticorpos (auto-ac) característicos e na identificação destes doentes, que muitas vezes são diagnosticados numa fase muito inicial, em que a única manifestação é a presença de uma colestase bioquímica em que associadamente se detetam auto-ac positivos
Colangite Biliar Primária - Patogénese?
► Em termos de patogénese, a doença caracteriza-se por uma perda da tolerância imunológica a uma enzima fundamental ao processo de fosforilação oxidativa que é o componente E2 do complexo da desidrogénase do piruvato.
► Esta perda de tolerância imunológica mediada pelas moléculas da classe HLA levam a uma colangite linfocítica imunomediada, que é protagonizada, na qual são intervenientes IL-12 e IFN-gama que leva a uma destruição crónica e persistente das células do epitélio biliar.
► Portanto, existe uma predisposição genética que precisa de um risco imunogenético de base, mas que precisa adicionalmente de um estímulo ambiental, e é esse estímulo que pode ser muito diverso (fármacos, toxinas, agentes infeciosos,…).
► Existe também uma concordância grande em gémeos idênticos (~60%) e existe também evidência de um clustering geoepidemiológico, o que faz pressupor uma base genética importante no desencadear da CBP.
Colangite Biliar Primária - Clínica?
► 50-60% assintomáticos
► Prurido (palmas e plantas, predomínio nocturno, sem relação com o estadio da doença)
► Fadiga (excluir outras causas)
– >50% dos doentes
► Complicações da DHC (ascite, EHPS, hemorragia por varizes)
► Metade dos doentes diagnosticados estão numa fase assintomática
► Outros sintomas: olhos e boca seca, naqueles com sínd. Sicca associado;
► Sintomas mais inespecíficos: mal estar abdominal, perturbações do sono/ansiedade, não relacionados com a atividade da doença
► Numa fase mais avançada de doença, a manifestação inicial pode ser a descompensação hepática sob forma de ascite, hemorragia ou encefalopatia hepática.
Colangite Biliar Primária - Diagnóstico?
► CBP deve ser suspeitada em casos de colestase crónica (elevação sustentada de FA), após exclusão de causas de obstrução biliar, particularmente em mulheres de meia idade com elevação inexplicável da FA
► Critérios diagnóstico (2 de 3)
– FA >1.5 ULN (de forma sustentada e por período >6 meses)
– AMA + ( anticorpos antimitocondriais), ou sp100 ou gp210
– Biópsia hepática com colangite não supurativa dos ductos biliares septais e interlobulares
► É importante fazer diagnóstico com elevada acuidade e de forma definitiva, de modo a iniciarmos numa fase precoce a terapêutica eficaz, e para identificarmos bem os indivíduos com risco de doença rapidamente progressiva
Colangite Biliar Primária - Diagnóstico - Anticorpos?
AMAs
► Elevada especificidade
► Marcador serológico da doença
► Sem correlação com a actividade da doença; monitorização sem interesse
► Insuficientes para dx
► AMA + FA ↑»_space;> PPV 95%
ANAs
► Presentes em 50% dos doentes com CBP
► Anti-gp210 e anti-sp100
► Na população geral, apenas ⅙ pessoas AMA+ e com níveis normais de FA vão desenvolver CBP num espaço de 5 anos; 10-15% dos doentes com CBP têm AMAs indetetáveis (CBP AMA negativa), existindo outros anticorpos específicos (detetados em metade destes doentes) como Ac anti-nucleares antigp210 e antisp100.
► Para além de serem específicos da doença, a presença do antigp210 também se associa a doença com curso mais grave
Colangite Biliar Primária - Diagnóstico - Variáveis Analíticas?
► FA é critério de diagnóstico bem como de prognóstico (subida de FA é sinal de evolução da doença).
► Ao diagnóstico, podemos ter também subida da GGT e transamínases.
► Outros marcadores de dx é a presença de anticorpos antimitocondriais ou antinucleares (caso AMA-) e uma subida da IgM;
► Relativamente a marcadores de função, podemos ter subida de valores de INR, bilirrubinas, descida de albumina, e diminuição sustentada de plaquetas (sinal de HTP) sendo estes indicadores de prognóstico (sinal de evolução de doença com pior prognóstico).
Colangite Biliar Primária AMA-negativa?
► 10-20%
► ANAs específicos (sp 100 e gp 210)
► Clínica e história natural semelhante á CBP AMA-positive
► Resposta á terapêutica semelhante
► Biópsia hepática necessária ao diagnóstico se auto atc negativos
– Diagnóstico diferencial com colestase induzida por fármacos, obstrução biliar, sarcoidose, NAFLD, HAI, CEP
CBP - Histologia?
► Scheuer (1967)
– Lesão ductal
– Proliferação dos ductos
– Septos fibrosos
– Cirrose
► O sistema de estadiamento que mais comumente é utilizado para avaliar a gravidade da doença é aquele que foi descrito por Scheuer.
► Divide a lesão histológica da CBP em 4 estadios:
→ estadio 1 com lesão ductal florida e inflamação portal sem atividade de interface;
→ estadio 2 com hepatite de interface, a proliferação ductal e a fibrose periportal;
→ estadio 3 necrose ou fibrose em ponte;
→ estadio 4 estadio final de cirrose.
S. Sobreposição HAI- Colangite Biliar Primária?
► Frequentemente temos alterações analíticas e serológicas que nos fazem suspeitar de existir um síndrome de sobreposição de Hepatite Auto-imune e CBP, mas existem critérios bem definidos que TÊM que ser cumpridos para se fazer o diagnóstico desta síndrome de sobreposição (2 de 3 dos critérios de Paris).
► Critérios de Paris (2 de 3):
– ALT > 5 ULN
– IgG ≥ 2ULN e/ou Anti- musculo liso +
– Biópsia hepática com hepatite interface moderada a grave
– Pior prognóstico
→ e pior resposta ao tratamento, daí a importância do dx deste síndrome de sobreposição
CBP - Algoritmo Diagnóstico?
► 1. Em termos de algoritmo de Dx suspeitamos de uma CBP quando temos marcadores de colestase!!
► 2. Importante realizar métodos de imagem que EXCLUAM patologia obstrutiva das vias biliares que seja responsável pela colestase analítica observada!
► 3. Importante fazer exclusão de outras causas de colestase hepática, nomeadamente toxicidade farmacológica, CEP (colangite esclerosante primária) ou outras doenças colestáticas de origem genética.
► 4. Importante procurar marcadores serológicas da CBP → anticorpos anti-mitocondriais ou anti-nucleares específicos da CBP.
► 5. Por fim, biópsia hepática se clinicamente indicado!! NÃO é critério mandatório para estabelecimento do diagnóstico!!
CBP - Hx Natural?
► Em termos de hx natural, sabemos que é uma doença evolutiva ao longo dos anos se deixada ao seu curso natural sem influência terapêutica.
► 1. Fase pré-doença → presença de anticorpos anti-mitocondriais SEM colestase NEM sintomas.
► 2. Fase assintomática → já temos marcadores de colestase, MAS sem sintomas nem grandes alterações histológicas.
► 3. Fase sintomática → serologia positiva, colestase, sintomas (nomeadamente prurido e astenia)
► 4. Fase final → conjugação de todos os fatores anteriores com subida paulatina e progressiva da bilirrubina e aparecimento de sintomas de doença hepática avançada como ascite, encefalopatia e hemorragia por hipertensão portal.
CBP - Tratamento?
► Apesar da CBP ser RARA e lentamente progressiva, uma % significativa de doentes apresenta risco de desenvolver apresentar doença avançada e desenvolver complicações!
► É importante conseguirmos identificar esses doentes com maior risco de mau prognóstico → surgiram vários critérios (acima na tabela) desenvolvidos para definir a resposta bioquímica ao ácido ursodesoxicólico e para predizer a probabilidade de sobrevida a longo prazo sem transplantação.
► Doentes que apresentavam resposta favorável à terapêutica com ácido ursodesoxicólico, ou seja, normalização dos parâmetros de colestase, tinham uma esperança de vida sem transplante semelhante a um grupo controlo emparelhado para a mesma idade vs aqueles doentes que tinham uma resposta subótima ao ácido e, por isso, eram considerados como sendo de RISCO.
CBP - Resposta ao Tratamento?
► Resposta ao tx → avaliada 1 ano após administração do ácido, embora os outcomes clínicos possam surgir apenas vários anos após observação inicial.
► Normalização da bilirrubina e da FA como marcadores independentes de prognóstico na CBP.
► Valores baixos de FA e normalização da bilirrubina → menor risco de mortalidade e transplantação hepática independentemente do tx com ácido e do tempo de follow-up.
► Nos estadios precoces da doença, tendo valores de FA < 1,5x limite superior do normal e valores de bilirrubina normais → prognóstico igual ao da população geral.
► O score GLOBE e o UK-PBC são scores desenvolvidos mais recentemente e demonstram elevada sensibilidade e especificidade para predizer sobrevida livre de transplante hepático até 10/15 anos e podem ser úteis para determinar a necessidade de novos fármacos e terapêuticas adjuvantes.
CBP - Fármacos?
► O fármaco de 1º linha é o ácido ursodesoxicolico, que é um ácido biliar secundário.
► Fármaco bem tolerado, no primeiro ano de toma pode dar algum aumento de peso, perda de cabelo, mal estar gastro intestinal, pode ser usado durante a gravides.
► É evidente o seu benefício com, melhoria dos parâmetros bioquímicos, atraso na progressão histológica e uma melhoria na sobrevida geral, especialmente quando iniciado numa fase precoce da doença.
► Apesar disso, 40% dos doentes apresentam uma resposta bioquímica suboptima ao tx e permanecem em risco de progressão da doença.
► Nestes doentes deve ser usada a segunda linha de tx, o acido obeticolico, que é dado tanto a quem progride
mesmo com o ácido ursodesoxicolico, como a quem é intolerante a este.
► Um dos efeitos laterais é o prurido, que pode levar à interrupção do fármaco, pode ser controlado tb com diminuição de dose
► Os fibratos, diminuem a síntese de ácidos biliares e a inflamação biliar por eles causados
► Nos indivíduos que tem uma cirrose descompensada a opção terapêutica é o transplante hepático
