Síndromes Autoinflamatórios Flashcards
Diferença entre DAMPs e PAMPs
DAMPs - padrões associados a danos
PAMPs - Padrões associados a patogénios
O que é um síndrome auto-inflamatório?
Inflamação sistémica importante, recorrente ou crónica, não causada por autoimunidade, infeção ou neoplasia
O que caracteriza os Síndromes Febris Monogénicos?
Febre recorrente
Quais são os Síndromes Febris Monogénicos?
Febre Mediterrânica Familiar (FMF) Sínd. Periódico ass. ao recep. TNF Sínd. Periódico ass. à Criopirinina (CAPS) Deficiência Mevalonato Quinase Síndrome Periódico ass ao NALP12
Outro nome para a Deficiência de Mevalonato Quinase
Síndrome de Hiper IgD
Síndrome Febril Monogénico
Os síndromes periódicos podem associar-se a…
Receptor TNF
Criopirinina
NALP12
CAPS
Síndrome Periódico Associado à Criopirinina
Via implicada na grande maioria dos síndromes auto-inflamatórios
IL-1
O que tem em comum a Sarcoidose de Início Precoce e a DITRA?
Mediados pela via do NF-kB
DITRA
Deficiência de antagonista do receptor da IL-36
Síndromes auto-inflamatórios com mais autoimunidade associada
Interferonopatias
Estrutura responssável pela ativação de IL1-Beta
Inflamassoma
caspase 1 cliva pro-IL-1beta
NLRP3
Criopirina
Inflamassoma mais frequentemente envolvido nos síndromes auto-inflamatórios
O NLRP3 associa-se a…
ASC e pro-caspase 1
Para ser um síndrome auto-inflamatório, tem de haver aumento de pelo menos 2…
Proteínas de fase aguda
Interleucina produzida a nível do endotélio
IL6
O amilóide é particularmente importante nas síndromes auto-inflamatórias porque…
Leva a amiloidose sistémica
A tua no termorregulador hipotalâmico, levando a febre
Síndrome auto-inflamatório mais frequente
Febre Mediterrânica Familiar
Quais são os Síndromes Periódicos Associados à Criopirinina?
FCAS
Sínd. Muckle Wells
CINCA
Outro nome para Síndrome de Blau
Sarcoidose de Início Precoce
O que são síndromes febris idiopáticos?
Não têm genes associados
As criopirinopatias são mediadas por…
IL-1
Forma de CAPS mais ligeira
Síndrome Familiar Autoinflamatório Associado ao Frio (FCAS)
Fenótipo de CAPS intermédio
Síndrome de Muckle Wells
Fenótipo de CAPS mais grave
Síndrome CINCA (Chronic Infatile Neurological Cutaneous and Articular Synd)
As CAPS têm início…
Antes do 1º aniversário
Padrão de transmissão de CAPS
Autossómico dominante
Gene mais associado a CAPS
NLRP3 (ganho de função)
O que desencadeia episódios de CAPS na sua forma ligeira?
Exposição generalizada ao frio (FCAS)
Quadro clínico de FCAS
24-48h de febre
Exantema urticariforme
Conjuntivite
Artralgias
Amiloidose em FCAS
Raro.
O que é que nos deve fazer pensar numa criopirinopatia?
Exantema urticariforme
Diferença entre urticária alérgica e exantema urticariforme.
A urticária alérgica dura até 48h, é pruriginosa e tem eosinófilos.
O exantema urticariforme não é pruriginoso, não responde aos anti-histamínicos, dura mais de 48 horas e tem neutrófilos.
Gene do CAPS
NLRP3 / CIAS1
O que distingue o Muckle Wells do FCAS?
Muckle Wells tem surdez neurossensorial progressiva em 40% dos casos, amiloidose em 25% e outros factores desencadeantes
O CINCA tem início…
Nos primeiros dias de vida
O que distingue o CINCA das outras formas de CAPS?
Início neonatal Febre constante Meningite asséptica Vómitos Atraso psicomotor Diminuição da acuidade visual Surdez neurossensorial Amiloidose
Alterações anatómicas num CINCA
Hipoplasia do maciço central da face
Aumento das bossas frontais
Rótula esferoide
Por que motivo é que alguns dos doentes com CAPS não são elegíveis a diagnóstico por estudo genético?
Porque alguns têm mutações somáticas e não germinativas, que tornam muito mais difícil a determinação com a sequenciação.
Critérios clínicos de classificação de CAPS
Presença:
Exantema urticariforme
Surdez neurossensorial
Conjuntivite
Ausência
Faringite exsudativa
Dor abdominal
Cut off a partir do qual temos diagnóstico clínico de CAPS
52
Fármacos usados na CAPS
Anakinra
Canakinumab
(anti-IL-1)
Posologia de Anakinra (para CAPS)
1x dia
s.c.
(resposta rápida)
Posologia de Canakinumab (para CAPS)
4 em 4 wks ou 8 em 8 wks
s.c.
Resposta à terapêutica no CINCA
Evita a amiloidose
Não se sabe se evirta a evolução neurológica.
Alívio sintomático forte.
Resposta à terapêutica no FCAS
Diminui a frequência de episódios desencadeados pelo frio.
A Febre Mediterrânica Familiar é mais frequente onde?
Na bacia do mediterrâneo (+ na Turquia)
toma esta de graça
Gene da Febre Mediterrânica Familiar
MEFV
Padrão de transmissão da febre mediterrânica familiar
Doença autossómica recessiva em 85%
Autossómica dominante em 15%
Proteína envolvida na Febre Mediterrânica Familiar
Pirina/Marenostrina (são a mesma) - existe nas células da imunidade inata
Fisiopatologia da Febre Mediterrânica Familiar
A pirina, mutada, recruta o ASC, uma das proteínas do NLRP3, levando à produção exagerada de IL-1
Idade de início da Febre Mediterrânica Familiar
Início tardio, após idade pediátrica
O que carateriza a Febre Mediterrânica Familiar?
Episódios de até 4 dias, com intervalos irregulares Peritonites (+++) Pleurites Pericardites Artrites Exantema semelhante a erisipela Amiloidose
Critérios clínicos para FMF
PRESENÇA: Episódios < 2 dias Dor pré-cordial Dor abdominal Mediterrânico do Este (+) ou do Norte
AUSÊNCIA: Estomatite com afta Enxantema urticariforme Adenopatias cervicais Crises com > 6 dias
Cut-off dos critérios para FMF
> 60
Percentagem de doentes com FMF que desenvolvem amiloidose
80%
Terapêutica para FMF intercrises
Colchicina
Como é que ajustamos a dose de colchicina na Febre Mediterrânica Familiar?
Pelo amilóide sérico.
Quanto mais amilóide, mais colchicina, independentemente da sintomatologia.
Terapêutica para FMF durante a crise
Antipiréticos
Analgésicos
(não responde aos corticóides)
Tratamento de FMF resistente a colchicina
Anakinra
Canakinumab
Segunda febre recorrente hereditária mais frequente
Deficiência de Mevalonato Quinase ou Síndrome de Hiper IgD
Gene mutado na síndrome de Hiper IgD
Mevalonatoquinase (MVK)
Padrão de transmissão de Hiper IgD
Autossómica recessiva
A síndrome de Hiper IgD é mais frequente…
Na europa ocidental (Dinamarca, França)
A mevalonato quinase é uma enzima limitador da via…
Dos isoprenoides (anti-inflamatórios). Aumenta o NF-kB e a IL-1
A S. Hiper IgD tem início…
Antes dos 1 ou 2 anos de idade.
A S. Hiper IgD é muitas vezes precipitada por…
Vacinas dos 6 meses ou 12 meses
Trauma
Cirurgia
Stress
Duração das crises de Hiper IgD
3 a 7 dias
Intervalo das crises de Hiper IgD
1-2 meses
O que carateriza um episódio de Hiper IgD?
Febre Rash maculo-papular Dor abdominal, vómitos ou diarreia Artrite Adenomegálias marcadas Esplenomegália Aftas Cefaleias
O que encontrar no laboratório quanto a Hiper IgD?
Na crise:
IgD e IgA >80%
Marcadores inflamatórios
Mevalonato na urina
Critérios clínicos para Hiper IgD
Onset abaixo dos 2 anos Estomatite com aftas Esplenomegália Adenomegália Nodos linfáticos dolorosos Diarreia Sem dor pré-cordial
Cut-off clínico para Hiper IgD
42
Os síndromes Hiper IgD muito graves, com 0% da enzima funcionante, têm envolvimento de…
SNC, particularmente cerebelo e olho
A forma mais grave de Hiper IgD cursa com…
Acidúria metilmalónica
Tratamento para Hiper IgD
AINE e corticoides
Anti-IL1 para os mais graves
Como evolui a Hiper IgD?
Melhora com a idade, podendo desaparecer
Amiloidose rara
3ª febre mais frequente
Síndrome Periódico Associado ao recetor TNF
Padrão de transmissão de TRAPS (sínd. periódico associado ao recetor TNF)
Autossómico dominante
Ou de novo
Gene mutado no TRAPS
Receptor de TNF
TNFRSF1A
Duração das crises no TRAPS
Normalmente, 1-4 semanas
Onset do TRAPS
Infância (<4 anos) até jovem adulto
O TRAPS em contínuo em…
1/3 dos doentes
Clínica de TRAPS
Febre Dor abdominal (peritoneu) Artrite/mialgia migratória proximal para distal Rash (fasceíte monocítica) Edema peri-orbitário
Percentagem de doentes com TRAPS que evolui para amiloidose renal
25%
Sintoma CARATERÍSTICO de TRAPS
Edema periorbitário
No laboratório, para além da mutação caraterística, o que encontramos na TRAPS?
Marcadores de fase aguda
Diminuição do TNFR1 solúvel nos intervalos
Critérios clínicos para TRAPS
Edema peri-orbitário Duração alargada dos episódios Rash Envolvimento muscular História familiar
(vómitos e estomatites deve estar ausentes)
Tratamento para TRAPS
Corticoides
Anakinra, canakinumab (+ usados)
Sarcoidose de Início Precoce também se chama…
Síndrome de Blau
Os granulomas de sarcoidose são diferentes dos de tuberculose porque…
São granulomas não caseosos
A sarcoidose tem envolvimento…
Pulmonar
Ganglionar
Ocular
(pode ter uveíte e artrite)
As adenomegálias de uma Síndrome de Blau são, normalmente…
Torácicas
Síndrome de Blau está associado a mutações no gene…
Domínio NACHT do gene NOD2/CARD15
Mutações no gene NOD2/CARD15 estão associadas a…
Síndrome de Blau e a Doença de Crohn
Na síndrome de Blau há ativação da via…
NF-kB, com produção de interleucinas
Tríade clássica de Síndrome de Blau
Dermatite
Uveíte
Artrite
Dermatite da Síndrome de Blau
Dermatite granulomatosa
Rash acastanhado descamativo, ictiosiforme
Artrite na Síndrome de Blau
Poliartrite simétrica granulomatosa (ou tenossinovite)
Alterações oculares da Síndrome de Blau
Uveíte granulomatosa bilateral Conjuntivite Sinequias Cataratas Glaucoma
Qual das síndromes autoinflamatórias pode cursar com camptodactilia e neuropatia dos pares craneanos?
Síndrome de Blau
Síndrome de Blau começa aos…
Antes dos 4 anos
Duração do Síndrome de Blau
É uma doença contínua
Como se faz diagnóstico de Síndrome de Blau?
Tríade clássica (DUA)
Granulomas não caseosos
Genética NOD2/CARD15
Terapêutica para Síndrome de Blau
AINEs (menos graves)
Corticoides, metotrexato, ciclosporina, etanercept
Quais são os Síndromes Autoinflamatórios Febris Não Monogénicos?
PFAPA
Doença de Still
PFAPA
Peridic Fever Aphtous Stomatitis Pharingites and Adenitis
Outro nome para Doença de Still, na infância
Artrite Idiopática Juvenil Sistémica
Classe dos síndromes autoinflamatórios mais comuns
Febris Não Monogénicos
dos monogénicos, o mais comum é FMF
Síndrome autoinflamatório mais comum
Periodic Fever Aphtous Stomatitis, Pharingitis and Adenitis (PFAPA)
Causa mais frequente de febre recorrente de causa desconhecida na criança
PFAPA
Clínica de PFAPA
Febre periódica Amigdalite Adenomegálias cervicais dolorosas Aftas Dor abdominal, cefaleias, artralgias...
Onset de PFAPA
1-5 anos
Intervalos sem doença de PFAPA
O intervalo é SEMPRE o mesmo
4 em 4 semanas
6 em 6 semanas
PFAPA responde a…
Corticoides. Apirexia imediata.
Critérios de diagnóstico de PFAPA
Ausência de Infeção Resp. Estomatite com aftas Linfadenite cervical Faringite Sem neutropénia cíclica Intervalos assintomáticos
Tratamento de PFAPA nas crises
Prednisolona
Profilaxia das crises de PFAPA
Colchicina (+++)
Montelucaste
Cimetidina
AMIGDALECTOMIA
Evolução de PFAPA
Sem amiloidose
Idade adulta sem crises, normalmente
Laboratório entre crises de PFAPA
Análises normais. Só na crise sobe PCR, amiloide e leucócitos
Tratamento cirúrgico para PFAPA
Amigdalectomia total (70% dos doentes)
O PFAPA costuma desaparecer por volta…
Dos 9 anos
Doença de Still na criança
Artrite Idiopática Juvenil Sistémica
Polimorfismos da doença de Still
Genes de citoquinas
Citocinas da doença de Still
IL1
IL6
IL18
TNFa
Factor de mau prognóstico numa Doença de Still
IL18
Pior complicação de uma doença de Still
Síndrome de ativação macrofágica (hemofagocítico)
ass. a IL18
Proteínas tipicamente aumentadas no soro na doença de Still
S100 (e amiloide)
Clínica de Doença de Still / AIJ
Febre prolongada (2 wks) - obg Artrite - obg Exantema Hepatoesplenomegalia Serosite Adenomegalia generalizada
Febre de Doença de Still
2 semanas, pelo menos 3 dias por semana
Exantema da doença de Still
Rosa pálido/salmão
Aparece com o pico febril
Quando a febre resolve, o exantema resolve, no espaço de 1 hora
Diagnóstico da doença de Still
Diagnóstico de exclusão
Principal terapêutica para Doença de Still
Corticoide + AINE + Metotrexato
mAbs usados na doença de Still
Anakinra
Canakinumab
Tocilizumab
mAb anti-IL6
Tocilizumab
Terapêutica com mAbs para Doença de Still com grande artrite.
Tocilizumab
Antes da terapêutica eficaz com anti-IL1 e IL6 na doença de Still, como era a evolução?
Amiloidose Atraso de crescimento Deformação articular Morte por infeção Hemofagocitose
Gene da Deficiência de ADA2
CERC1
A proteína ADA2 está envolvida…
Na diferenciação de leucócitos e endotélio
REgulação da ativação de neutrófilos
Padrão de transmissão da Def. ADA2
Autossómica Recessiva
Alterações vasculares da Def. de ADA2
Livedo racemosa AVCs lacunares precoces (<5 anos) PAN cutânea Raynaud Isquémia dos dedos
A deficiência de ADA2 tem repercussões…
Inflamatórias
Vasculares
Medulares
Imunodeficiência por déf. de ADA2
Linfopenia B e Hipogamaglobulinemia
Uma criança com clínica de poliartrite nodosa tem de fazer estudo de…
ADA2
Terapêutica para déf ADA2
Etanercept
Transplante de medula (se doença medular)
Posologia do etanercept
s.c.
1/wk
2/2 wks
O Síndrome Auto-Inflamatório costuma ter início em idade pediátrica. Que sintomas são típicos desses doentes, geralmente?
Musculo-esqueléticos
Muco-cutâneos
Serosas
(para além da febre)
O que devemos perguntar a uma suspeita de Sínd. Auto Inflamatório?
Factores desencadeantes. Guiam suspeita de FACS e de HiperIgD
SAI monogénicos mais frequentes
FMF
S. HiperIgD
TRAPS
CAPS
Na suspeita de SAI, temos de excluir…
Causas infecciosas, neoplásicas…
Síndromes autoinflamatórios que, podendo ter início pediátrico, também podem ser tardios
TRAPS
FMF
ADA2
