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Cours H2021 > Protéines Cours 6A - Système du complément > Flashcards

Protéines Cours 6A - Système du complément Flashcards

1
Q

Quelle est la définition du complément?

A

Ensemble de protéines plasmatiques et membranaires et de récepteurs cellulaires qui assurent un lien entre l’immunité innée et l’immunité adaptative

  • > 30 protéines
  • Synthétisées par le foie et par les cellules impliquées dans la réponse inflammatoire
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Q

****Quelles sont les 3 grandes voies d’activation du complément?

A
  1. Voie classique
    • Complexes Ab-Ag
  2. Voie des lectines
    • Présence de lectines à la surface des pathogènes
  3. Voie alternative
    • Dépend seulement de la surface des pathogènes
    • Pas besoin d’Ab
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Q

***Quelles sont les 3 conséquences de l’activation du complément?

A
  1. Recrutement de cellules inflammatoires
  2. Opsonisation des pathogènes
    • Favorise phagocytose (pathogène recouvert de molécules du complément
  3. Lyse des agents infectieux
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Q

Vrai ou faux : La voie classique du complément est activée par les complexes Ag-Ab et la CRP liée à la surface des bactéries

A

VRAI

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Q

***Quels Ig activent le complément de façon préférentielle?

A

Les IgM

**Les IgG sont également capables, mais ça en prend 2!

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6
Q

Quelles sont les premières étapes de l’activation du complément par la voie classique?

A
  • C1q lie un IgM ou un IgG (via région Fc)
    • Prend 2 IgG
  • Autoactivation de C1r
  • Clivage et activation de C1s par C1r
  • C1s activé clive C4
    • C4a : médiateur de l’inflammation (circulation)
    • C4b : Liaison au pathogène (opsonisation)
  • C4b lie C2
  • C2 est clivé par C1s
    • C2a : S’associe avec C4b à la surface du pathogène
    • C2b : va en circulation
  • C2a + C4b = C3 convertase
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7
Q

Dans quel contexte le complément est-il activé par la voie des lectines?

A
  • Activation par la liaison de lectines sur des mannoses à la surface d’organismes étrangés
    • Indépendant des Ab
  • Principalement des levures
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8
Q

Quelles sont les premières étapes de l’activation du complément par la voie des lectines?

A
  • Lectines (MBL) complexé avec MASP-1 et MASP-2 lie un mannose à la surface du pathogène
  • C4 est clivé
    • C4a : médiateur de l’inflammation (circulation)
    • C4b : Lie la surface du pathogène
  • C2 est clivé
    • C2a : s’associe à C4b à la surface du pathogène
    • C2b : en circulation
  • C4b + C2a = C3 convertase
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9
Q

Quel est le contexte d’activation du complément par la voie alternative?

A
  • Activation spontanée de C3 par des protéines à la surface des pathogènes
  • Ne requiert pas la formation de complexes Ag-Ab
  • N’importe quel matériau in vivo peut activer le complément (Ex : prothèse)
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10
Q

Quelles sont les premières étapes de l’activation du complément par la voie alternative?

A
  • Hydrolyse spontannée de C3
    • C3a : circulation
    • C3b : Se lie à la surface du pathogène
  • Facteur B se lie à C3b
  • Facteur D clive Facteur B lorsque lié à C3b
    • Facteur Ba : circulation
    • Facteur Bb : reste lié à C3b
  • C3b + facteur Bb = C3 convertase
  • C3b + C3b + facteur Bb = C5 convertase
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11
Q

Quel est le rôle de la C3 convertase formée par les 3 voies d’activation du complément?

A
  • C3 convertase clive le C3 :
    • C3a : Anaphylatoxine, favorise inflamamtion
    • C3b : Participe à la cascade d’activation
  • Fixation de C3b à la surface du pathogène
    • mène à l’opsonisation
    • génère l’activité de la C5 convertase
      • ​C4b-C2a-C3b
      • C3b-Bb-C3b
  • C5 convertase clive C5
    • C5a : Anaphylatoxine la + importante
    • C5b : Se lie à la surface du pathogène
      • Noyau pour le complexe d’attaque membranaire
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12
Q

Quelle est l’étape ultime de l’activation du complément (indépendamment de la voie d’activation)?

A

Formation du complexe d’attaque membranaire

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13
Q

Quelles sont les étapes de la formation du complexe d’attaque membranaire (MAC)?

A
  • C5b + C6 + C7 + C8 + C9
    • Plusieurs molécules C9 pour former le pore membranaire
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14
Q

Nommer des rôles biologiques du complément

A
  • Opsonisation
    • Macrophage reconnait C3b à la surface
  • Production d’anaphylatoxines
    • Médiateurs de l’inflammation : C3a, C4a, C5a
  • Lyse cellulaire
    • Pore : C5b-C6-C7-C8-C9
  • Amélioration de la réponse des cellules B
    • Améliore production d’Ab (C3d)
  • Contrôle de la formation et clairance des complexes immuns
    • Macro complexe Ag-Ab-C3b
    • Mécanisme principal de clairance complexe immun
  • Clairance des cellules nécrosées ou en apoptose
    • Cibles d’opsonisation (Cb3)
  • Protection anti-virale
    • Opsonisation de particules virales
    • Activation voie classique et lectines
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15
Q

***Nommer des régulateurs de l’activation du complément

A
  • C4BP
  • Facteur H
  • C1-INH
  • Facteur I
  • DAF
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16
Q

Quel est le rôle principal des régulateurs de l’activation du complément?

A

Empêcher l’action du complément contre les cellules du soi

  • Les régulateurs sont présents à la surface des cellules du soi
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17
Q

Quels sont les 3 types de mécanismes des molécules régulatrices de l’activation du complément?

A
  • Dissociation des convertases
    • C1-INH
    • C4BP
    • Facteur H
    • DAF
  • Dégradation des facteurs à la surface cellulaire
    • Facteur I
  • Agissent comme cofacteur de la dissociation et de la dégradation
    • C4BP
    • Facteur H
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18
Q

Vrai ou faux : Les régulateurs de l’activation du complément sont spécifiques à certaines voies

A

VRAI

​

19
Q

**** Quelle est la spécificité de chacun des régulateurs de l’activation du complément?

A
  • ​C4BP : Lectine + classique
    • Dissocie C4b-C2a
  • C1-INH : Classique
    • Dissocie C1qrs
  • Facteur H : Alternative
    • Dissocie C3b et Bb
  • Facteur I : Toutes
    • Dégrade C4b et C3b
  • DAF : Toutes
    • Dissocie C3b et Bb
    • Dissocie C4b-C2a
  • CD59 : Toutes
    • Empêche formation du MAC (C5 à C9)
20
Q

Quelles sont les différentes méthodes d’analyse disponibles pour l’investigation du complément?

A
  • Méthodes fonctionnelles pour l’activité totale
  • Méthodes immunologiques pour doser un élément en particulier
  • Activité spécifique d’un facteur
  • Analyse des produits d’activation
  • Dosage des autoanticorps anti-complément
  • Expression des marqueurs de surface et identification de la déposition du complément à la surface cellulaire
  • Séquençage génétique
  • Monitoring de l’éculizumab
21
Q

*** Qu’est-ce que le test CH50?

A

Investigation du complément

  • Essai hémolytique
  • Activation totale de la voie classique
    • ​Mesure de l’activité de C1 à C9
  • Faire différentes dilutions du sérum pour obtenir 50% de lyse
    • Lyse de RBC de mouton sensibilisé
    • Liposomes
  • Détermine quelle quantité de sérum est nécessaire pour obtenir lyse
22
Q

***Qu’est-ce que le test AH50?

A

Investigation du complément

  • Essais hémolytique
  • Activation totale de la voie alternative
    • EGTA pour inactiver voie classique
  • Détermine la dilution du sérum qui donne 50% d’hémolyse
23
Q

Comment l’activité d’un élément d’une voie d’activation du complément peut-elle être évaluée (méthode analytique)?

A
  • Reconstruction de l’activité hémolytique d’un sérum de patient
  • 2 approches
    1. Sérum patient + sérum déficient en 1 prt + CH50
    2. Sérum patient + prt du complément + CH50
24
Q

Quelles sont les considérations analytiques pour le dosage d’éléments relatif au complément?

A
  • Complément très sensible à l’activation in vitro
    • Chaleur
    • Exposition prolongée à T° ambiante
    • Complexes immuns ou agglutinines froides
  • Sérum frais et réfrigéré < 48h ou congelé à -70°C
25
Q

Quels auto-anticorps anti-complément est-il possible de doser?

A
  • Ab Anti-C1-INH
  • C3NeF
  • C4NeF
  • Ab anti-C1q
26
Q

Comment est-il possible de doser les complexes immuns circulants (CIC)?

A
  • Méthode basée sur la reconnaissance de C1q ou de C3
27
Q

Quel est l’impact de l’augmentation de l’activation du complément?

A

Inflammation non-spécifique

28
Q

Nommer des pathologies associées au complément

A
  • Infectieuses
    • Bactériennes
    • virales
  • Maladies rhumatologiques
  • Maladies rénales
  • Maladies hématologiques
29
Q

***Nommer 2 maladies rénales issues du désordre du complément

A
  • Glomérulonéphrite membrano-proliférative (GNMP)
    • C3 bas
    • Ab anti-C3 convertase
  • Syndrome urémique hémolytique (HUS)
    • Facteur H déficient
30
Q

***Qu’est-ce que la glomérulonéphrite membrano-proliférative?

A

Caractéristiques :

  • Dépôts sous-endothéliaux dans les parois capillaires
  • Prolifération cellulaire mésangliale
  • Prrésence en immunofluorescence de dépôts granuleux le long des parois capillaires et dans le mésangium

Classification :

  • Histologique : type I-II-III
  • Selon métanisme physiopatho
    • Associée à des complexes immuns (qui active complément)
    • Associée à des anomalies d’activation du complément
31
Q

***Quelles sont les différences entre les 3 types de glomérulonéphrite membranoproliférative?

A

Type I :

  • Complexes immuns circulants et dépôts
  • Augmentation de l’activation de la voie classique
  • Test labo :
    • ↓ C3, C4, C2, C1q, B
    • CIC +
    • C4NeF (Nfc) +
    • CH50 ↓ et AH50 N

Type II :

  • Pas de complexes immuns circulants
  • Activation anormale de la voie alternative
  • Tests de labo :
    • CIC -
    • C3NeF (NFa) +
    • ↓ C3 et H
    • AH50 ↓ et CH50 N

Type III :

  • Activation de la voie alternative et du MAC
  • Tests de labo :
    • NFt +
    • ↓ C3, C5 et MAC (C6-7-8-9)
    • AH50 ↓ et CH50 ↓
32
Q

*** Proposer un algorithme différentiel pour la glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP)

A

Suspicion de GNMP : Présence de dépôts granuleux le long des parois vasculaires

  1. Doser AH50 et CH50
    • CH50 ↓, AH50 N : Voie classique affectée
    • AH50 ↓, CH50 N : Voie alterne affectée
    • AH50 ↓, CH50 ↓ : Voie commune affectée
  2. Dans voir classique doser C4NeF ou CIC
    • C4NeF ↑ / CIC + : Type I
  3. Dans voie alterne doser Facteur H
    • Facteur H ↓ : Type II
  4. Dans voie commune doser C5 ou MAC (C6-7-8 ou 9)
    • C5 ou MAC (C6-7-8 ou 9) ↓ : Type III

** Combiné avec imagerie et histologie pour visualiser les dépôts

33
Q

****Qu’est-ce que le syndrome urémique hémolytique (HUS)?

A

Triade :

  • Anémie hémolytique microangiopathique
  • Thrombocytopénie
  • Insuffisance rénale aiguë
34
Q

**** Quels sont les 2 types de syndrome urémique hémolytique?

A
  1. “Régulier” : Maladie de hamburger
    • Avec diarrhée
    • Causé par E. coli
  2. Atypique
    • Sans diarrhée
    • Activation incontrôlée du complément
    • Mutation régulateur du complément (facteur H, I ou MCP)
      • Sur activation du complément mène à des dommages aux tissus
35
Q

****Proposer un algorithme différentiel pour différencier les 2 types de syndrome urémique hémolytique et pour caractériser le HUS atypique

A
  1. Recherche de toxine produite par E. coli
    • Présente : HUS régulier suspecté
    • Absente : Investigation HUS atypique
  2. Doser C3
    • Normal : HUS atypique peu probable
    • ↓ : Continuer
  3. Doser facteur H
    • ↓ : Mutation facteur H
    • Normal : Doser facteur I
      • ↓ : Mutation facteur I
      • Normal : Doser MCP
        • ↓ : Mutation MCP

***Investigation des 3 types de mutation les plus fréquentes. Tests génétiques

36
Q

***Nommer des maladies hématologiques causées par un débalancement du complément

A
  • Angio-oedème
  • Hémoglobinurie paroxystique nocturne
37
Q

Qu’est-ce que l’angio-oedème?

A
  • Oedème des tissus mous
  • Oedème sous-cutané et sous-muqueux
    • Enflure près de la bouche
    • Mort par oedème
38
Q

****Quels sont les 3 types d’angio-oedème?

A
  • Type I : héréditaire
    • Concentration en C1-INH ↓
  • Type II : Héréditaire
    • Activité de C1-INH ↓
  • Type acquis :
    • Ab anti-C1-INH
39
Q

****Quels marqueurs du complément devrait-on doser lors de l’investigation de la classification de l’angio-oedème ?

A
  • CH50, C4, C1q et C2 bas
  • C3 normal
  • Dx différentiel :
    • C1-INH (Ag vs activité)
    • Ab anti-Ci-INH
40
Q

****Proposer un algorithme différentiel pour caractériser le type d’angio-oedème

A
  1. Doser CH50
    • ↓ pendant la crise
  2. Doser C3
    • Normal
  3. Doser C4, C1q et C2
    • Tous abaissés
  4. Doser C1-INH (concentration)
    • ↓ : Type I
    • Normal : doser activité
      • ↓ : Type 2
      • Normal : Doser Ab anti C1-INH
        • ↑ : type acquis
41
Q

Qu’est-ce que l’hémoglobinurie paroxystique nocturne?

A
  • Poussées nocturnes d’hémolyse et d’hémoglobinurie par activation du complément
  • Causé par mutation du gène GPI-A
    • GPI : glycosyl phosphatidyl inositol
    • Protéine d’ancrage membranaire pour les régulateurs (CD59 et DAF) de la cascade du complément
    • Régultation moins efficace car non ancré à la membrane
      • CD59 : Prévient formation complexe membranaire
      • DAF :
        • Déplace Bb de C3b (voie alternative)
        • Déplace C2a de C4b (lectine et classique)

**Atteint toutes les voies du complément!

42
Q

***Proposer des tests à faire pour l’investigation de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne

A

Cytométrie de flux :

  • CD16, CD14, DAF et CD59 (dépendants du GPI)

FLAER :

  • Fluorescently labelled Aerolysin
  • Prt recombinante qui lie spécifiquement et avec beaucoup d’affinité l’ancre GPI
    • Signal ↓ = abscence de GPI
43
Q

***Quelle est l’utilité clinique de l’éculizumab?

A
  • Anticorps monoclonal anti-C5 bloquant la voie terminale d’activation du complément
  • Principalement utilisé pour traiter les maladies liées à une suractivation de la voie alterne du complément, comme l’hémoglobinurie paroxystique nocturne, les glomérulonéphrites de type membrano-prolifératives et le syndrome hémolytique urémique atypique
44
Q

****Proposer un algorithme différentiel pour distinguer l’altération de la voie classique, alterne et lectine (ARUP)

A

Doser CH50, AH50, C3 et C4

Voie classique :

  • CH50 ↓
  • AH50 N
  • C3 N-↓
  • C4 ↓

Voie lectine :

  • CH50 ↓
  • AH50 N
  • C3 ↓
  • C4 ↓

Voie alterne :

  • CH50 N
  • AH50 ↓
  • C3 ↓
  • C4 N

Distinction entre mutation génétique et consommation du complément : Doser C2, C4, C1

  • Si un seul de diminué : mutation génétique
  • Si plusieurs de diminués : Consommation du complément

Distinction entre activation de la voie initiale ou terminale du complément : AH50 et CH50

  • Si AH50 ET CH50 ↓ : Consommation du complément dans la portion terminale

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