Lipidrubbningar Flashcards
Vilket protein är det huvudsakliga målet för ezetimib?
Den verksamma substansen i läkemedel som Ezetimib och Ezetrol är ezetimib. Ezetimib binder till steroltransportören NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) och hindrar upptag av kolesterol (och andra steroler) i tunntarmen. Detta leder till sänkta lipidnivåer i blodet genom minskad produktion av VLDL i levern samt ökat hepatiskt upptag av LDL. Detta ökade upptag av LDL från blodbanan sänker LDL-nivåerna i plasma med 15-20%.
Det är mycket fördelaktigt att kombinera ezetimib med en statin då levern delvis kompenserar för det minskade upptaget av kolesterol i tarmen genom att uppreglera HMG-CoA-reduktas. Hämning av HMG-CoA-reduktas med en statin motverkar detta och sänker lipidnivåerna i blodet än mer.
Ezetimib och Ezetrol tas i tablettform. Indikationer inkluderar hyperkolesterolemi och kardiovaskulär sjukdom (där ezetimib fungerar primär- eller sekundärprofylaktiskt).
Vilken effekt har tyroideahormon på kolesterolnivåerna i blodet?
Vad menas med “response to retention”?
Oxidation av apoB-innehållande lipoproteiner som fastnat i intiman och därpå följande inflammation och tillströmning av makrofager och utveckling av
Vilka typer av lipider finns det i kroppen ?
TYPER AV LIPIDER De kroppsliga lipiderna delas upp i två huvudsakliga grupper:
● Steroler - Hit hör bland annat kolesterol (C) och kolesterolestrar (CE).
● Fettsyrebaserade lipider - Till denna grupp hör, likte namnet beskriver, de fetter som består av fettsyror.
○ Fettsyror (FA)
○ Tri-, di- och monoglycerider (TAG, DAG och MAG)
○ Fosfolipider (PL)
○ Glykolipider (GL) De allra flesta lipiderna kan produceras i kroppen, med undantag för de essentiella fettsyrorna som vi endast får i oss via födointag.
Vad lipiders fysiologisk roll ? Vad är lipiders patolofysiologisk roll ?
LIPIDERS FYSIOLOGISKA ROLL
Det är viktigt att betona lipiders roll i kroppen, både för patienter och för kollegor, då många kan tro att allt fett är dåligt. Rätt typer av fett är absolut livsnödvändiga i kroppen. Nedan följer några exempel på lipiders
fysiologiska roll:
● Energikälla och -förråd - Till detta används TAG, DAG, MAG samt FA
● Membrankomponeneter - Lipider som PL, C och GL är alla viktiga komponenter i våra cellmembran.
● Kolesterol är prekursor för steroid- och könshormoner, vit D samt gallsalter
● Skydd och isolering - Utgörs av TAG
LIPIDERS PATOFYSIOLOGISKA ROLL
Lipider är, likt tidigare nämnt, den huvudsakliga anledningen vid utveckling av ASCVD, men kan även orsaka andra sjukdomar som insulinresistens, diabetes typ 2, fettlever, övervikt och fetma. Vid höga nivåer av TAG kan i vissa fall även akut pankreatit uppkomma.
Beskriv sturktutern för lipoproteiner
Lipoproteiner är transportpartiklar som transporterar lipider i blodet, men eftersom de flesta lipiderna tenderar att vara hydrofoba krävs det att lipoproteinerna har en speciell uppbyggnad. Längst in hittas den hydrofoba kärnan, som bland annat kan bestå av triglycerider, fria fettsyror och kolesterolestrar. Denna kärna omges sedan av lipider med mer amfifila egenskaper (både hydrofila och hydrofoba), vilket är fosfolipider och kolesterol. På detta sätt frånskiljs de hydrofoba lipiderna från den blodet, vilket
gör att de kan transporteras där. Lipoproteiner består av två komponenter, en lipid- och en proteinkomponent. Lipidkomponenten innefattar det som redogjorts för ovan, medan proteinkomponeneten utgörs av apoproteiner som hittas på ytan.
Hur kategoriserar man lipoprotienrer ? Vilka tre grupper delas lipoprotinerna i ?
OLIKA TYPER AV LIPOPROTEINER
Lipoproteiner kategoriserar utifrån deras densitet, vilket styrs av TAG-innehållet, Triglyceridrika partiklar har lägre densitet, och de med hög densitet tenderar istället att innehålla mer kolesterol och fosfolipider.
Lipoproteiner brukas delas in i tre grupper:
TRIGLYCERIDRIKA LIPOPROTEINER (TRL)
Stora partiklar med låg densitet, och som innehåller mycket TAG.
● Kylomikroner (CM) - Det största och mest triglyceridrika lipoproteinet. Dessa typer bildas i enterocyterna vid upptag av fett från födan. På grund av deras storlek kan de inte passera över endotel (trots inbindning till en receptor). Innehåller apo-proteinerna ApoB48, CII, CIII och E.
● Kylomikronremnant (CMR) - Bildas vid nedbrytning av CM, vilket utförs av lipoproteinlipas (LPL).
Innehåller apo-proteinerna ApoB48 samt E. ApoE har en viktig roll för CMR, då detta protein verkar som ligand för flera av dess receptorer. Exempel på receptorer är LRP1, LDLR och HSPG.
● Very Low Density Lipoproteins (VLDL) - Ytterligare en triglyceridrik partikel som bildas i levern. VLDL har apo-proteinerna ApoB100, CII, CIII samt E.
● Intermediate Density Lipoproteins (IDL) - Dessa lipoproteiner består, till skillnad från de ovanstående, av mindre triglycerider (ungefär lika stor andel som kolesterol). IDL är alltså det, andelsmässigt, mest kolesterolrika av de fyra TRL och bildas vid katabolism (nedbrytning) av VLDL. Har ApoB100, CII, CIII och E. ApoB100 fungerar både som ett strukturellt protein samt som ligand för vissa receptorer → endocytos.
LOW DENSITY LIPOPROTEINS (LDL)
Dessa är de främsta proaterosklerotiska lipoproteinerna samt de huvudsakliga kolesterolbärande lipoproteinerna (utgörs till 50% av kolesterol). Generellt hittas ca 80% av plasmakolesterolet i LDL, och trots namnet har dessa lipoproteiner högre densitet än samtliga TRL. De bildas via katabolism av antingen VLDL eller IDL, och består endast av ett apo-protein, nämligen ApoB100. ApoB100 fungerar både som ett strukturellt protein samt som ligand för vissa receptorer → endocytos.
● Lipoprotein(a) (Lp(a)) - En speciell typ av LDL, då dessa har ett extra apo-protein kallat Apo(a). Detta apo-protein kan binda kovalent till ApoB100, likt bilden till höger visar, vilket gör dessa lipoproteiner elakartade då de inte kan binda in till LDL- receptorer. Den innehåller även många oxiderade lipider, vilket gör den både proaterogen och protrombotisk. Har endast två apo-proteiner, vilka är de två ovan nämnda. I vilken utsträckning dessa förekommer i kroppen är oftast genetiskt styrt
HIGH DENSITY LIPOPROTEINS (HDL)
Dessa lipoproteiner är de minsta, tyngsta och mest täta (hög densitet) och kallades förr i tiden för de “goda” partiklarna (har idag en mer oklar funktion). De innehåller till största del apo-protein, vilka bland annat är
ApoA1, CII, CIII och E. HDLs funktion är mycket komplex, men en viktig funktion är att det tar upp och transporterar kolesterol från perifer vävnad till levern. Detta kallas för reverse cholesterol transport (RCT).
Apo proteiner har tre huvudsakliga funktioner , vilka ?
APO-PROTEINER
Apo-proteiner är proteiner som är associerade med lipoproteiner, vilka kan ha tre huvudsakliga funktioner:
TRE HUVUDSAKLIGA FUNKTIONER
Strukturell funktion - Håller samman lipoproteiner och strukturerar upp dem. Utan dessa skulle flera typer av lipoproteiner inte kunna bildas.
Kofaktor för enzymer - Genom inbindning till olika enzymer agerar apo proteinerna kofaktorer → enzymerna kan verka på lipiderna i lipoproteinet.
Ligandfunktion - Kan binda in till receptorer, och på så vis mediera endocytos in i cellen. OBS! Kylomikroner är för stora för att kunna tas upp av celler.
Vilka 5 olika Apo proteiner finns det?
OLIKA TYPER AV APO-PROTEINER
ApoB - Finns i alla TRL- och LDL-partiklar och har funktion både som ligand och för struktur. Alla ApoB- innehållande lipoproteiner innehåller precis ETT ApoB-protein till antal → mängden ApoB-proteiner avspeglar det exakta antalet lipoproteinpartiklar i plasman (oberoende av de olika partiklarnas sammansättning).
Proteinet finns av två typer, ApoB48 samt ApoB100, vilka båda är transkriberade från samma gen, bara olika långt (siffran anger antalet aminosyror).
ApoA1 - Det dominerande lipoproteiner i HDL, och varje HDL-partikel kan innehålla flera ApoA1. ApoA1 interagerar med celler i perifer vävnad, vid upptag av kolesterol för transport till levern (RCT).
ApoCII - Aktivator av enzymet lipoproteinlipas (LPL) och ses därför som en “good guy”. LPL hydrolyserar TAG till fria fettsyror och MAG → kan tas upp och lagras av adipocyter, vilket leder till att CM kataboliseras till CMR.
ApoCIII - Har motsatt effekt till ApoCII, och kommer därför att ha en inaktiverande funktion på flera olika lipaser (“bad guy”). Ökade nivåer av ApoCIII → ökade nivåer av lipoproteiner i blodet. Det finns läkemedel
som kan inhibera ApoCIII i → ökad aktivitet av LPL. Kofaktor till enzymer.
ApoE - Agerar ligand och kan således interagera med receptorer på celler (framförallt i levern) → avgörande för normalt upptag och nedbrytning i celler.
Nedbrytning av fett i doudenum ?
I DUODENUM
Det fett vi får i oss via kosten innehåller till 95% triglycerider, vilket innebär att den största mängden kolesterol som finns i kroppen är tillverkat av kroppen själv. När maten när duodenum utsöndras galla från levern, vilken består av vatten (95%), kolesterol, fosfolipider, bilirubin samt gallsalter. Av dessa komponenter är gallsalterna extra viktiga vid lipidnedbrytningen, då dessa emulgerar fettet i maten till små fettdroppar → lättare åtkomst för pankreaslipaserna. Från pankreas utsöndras även co-lipas, som tillsammans med pankreaslipas kommer att bryta ned TAG till fria fettsyror och MAG, vilka tillsammans med andra produkter från fettnedbrytningen (ex kolesterol från kolesterolestrar) och fettlösliga vitaminer bildar miceller → kan tas upp av enterocyterna.
Nedbrytning av fett i enterocyten ?
I ENTEROCYTEN
Kolesterol och andra steroler kommer att tas upp till enterocyterna via
transportproteinet NPC1L1. I dagsläget finns det flera läkemedel (ezetemib�)
som blockerar detta protein, vilket på så vis hade minskat upptaget av just
steroler från tarmlumen. Det finns även genetiska variationer av NPC1L1, vilket
innebär att en del individer kan ta upp nästan allt kolesterol (90%) från maten och andra nästan inte kan ta upp något (10%). Dessa personer beskrivs som hög- respektive lågabsorberare av kolesterol, och framförallt högabsorberare bör ha sina kolesterolvärden under uppsikt. I dessa fall kan även dessa läkemedel vara att föredra, för att reducera upptaget.
I motsats till NPC1L1 finns det även ett transportprotein som heter ABCG5, vilket
har i uppgift att transportera ut steroler från enterocyten tillbaka till tarmlumen.
Det finns även läkemedel (�) kopplat till detta protein, vilket således skulle leda till en ökad uttransport av steroler från enterocyten → ökad utsöndring via avföring.
hur bildas kylomikorner och vad händer efter att de har bildats ?
De nedbrutna TAG från tarmlumen återsyntetiseras sedan tillbaka till triglycerider i enterocyten, vilket följs av att de sedan förpackas (tillsammans med andra upptagna lipider) ihop med ApoB48 till stora triglyceridrika
kylomikronerna. Denna ihoppackning av lipid- och proteinkomponenten görs med hjälp av enzymet MTTP, vilket är en förutsättning för att kylomikroner ska kunna bildas. MTTP är en måltavla för läkemedel (�), då en hämning av MTTP skulle minska produktionen av syntetiserade kylomikroner.
KYLOMIKRONER I BLODET
Kylomikronerna transporteras sedan ut från enterocyterna till lymfsystemet, vilka sedan töms via ductus thoracicus ut i blodbanan. Väl i blodbanan kan TAG sedan brytas ned av enzymet lipoproteinlipas (LPL), vilket finns lokaliserat på endotelceller i bland annat fett- och muskelvävnad. Fettsyrorna som bildas vid denna nedbrytning tas sedan upp för lagring, antingen i adipocyter där de återsyntetiseras till TAG eller i skelettmuskelceller där de förbränns för att få ut energi.
När kylomikronerna kataboliserats en bit och förlorat en del av sina
triglycerider kallas de för kylomikronremnant, vilket är en restpartikel från
kylomikronerna som sedan tas upp i levern och kataboliseras vidare. De
huvudsakliga receptorerna CMR interagerar med är antingen LRP1, HSPG eller LDLR genom ApoE.
I adipocyterna hittas ytterligare ett enzym värt att känna till, kallat hormonkänsligt lipas (HSL). Dessa lipaser är intracellulära och har i uppgift att hydrolysera TAG, DAG och MAG tillbaka till fria fettsyror.
Syntes av lipoprotiner i levern, hur går det till ?
I LEVERN
Levern kan också syntetisera lipoproteiner, och vilka som syntetiseras beror på
tillgången av triglycerider. Vid god tillgång på triglycerider syntetiseras stora
VLDL-partiklar, till skillnad från om det råder god metabol kontroll då levern
syntetiserar färre och mer triglyceridfattiga partiklar. MTTP hittas även i
hepatocyterna och är också här väsentligt för ihopsättandet av lipid- och
proteinkomponenten för att bilda lipoproteiner. VLDL förs sedan ut i blodbanan,
där det också kataboliseras av LPL → färre TAG, högre densitet och omvandlas
till sist till en IDL. IDL kan antingen återupptas i levern eller kataboliseras vidare
till LDL (kolesterolrik och triglyceridfattig). Denna omvandling drivs av enzymet
hepatisk lipas (HL), vilket finns lokaliserat i leverns endotel. HL har även en
funktion som ligand, då det kan facilitera inbindningen mellan IDL eller CMR och dess receptorer (LRP1, HSPG eller LDLR genom ApoE) → upptag till levern.
LDLs väg i tamrmen
olika receptorer ?
LDL I BLODET
LDL är kolesterolrika lipoproteiner som framför allt är associerade med ökad risk för ateroskleros.
Större delen av LDL tas upp i levern där de kataboliseras → kolesterolet utsöndras som gallsyror/gallsalter eller kolesterol till tarmen. Det cellulära upptaget av LDL sker genom att ApoB100 binder till en LDL-receptor → internalisering (endocytos) av både LDL och LDLR, vilket medieras av LDLRAP1 (ett protein bundet till LDLRs cytosoliska del som krävs för intag av LDL). LDL kan även tas upp av andra vävnader som har stora behov av kolesterol, ex. benmärgen.
PCSK9 är ytterligare ett protein värt att känna till, då detta har till uppgift att bryta ned LDLR. PCSK9 hittas både extra- och intracellulärt i hepatocyterna och det finns idag vanliga läkemedel (PCSK-9-hämmare�) mot detta, så kallade PCSK9-hämmare (monoklonala antikroppar). Vid en omfattande nedbrytning av LDLR skulle höga mängder LDL bli kvar i blodet, vilket inte är bra då LDL både är proaterogent och protrombotiskt.
HDL i blodet
HDL I BLODET
HDL reglerar sammansättningen och metabolismen av andra lipoproteiner, vilket de gör genom inbindning och utbyte av lipider. Enzymet cholesterol ester
transfer protein (CETP) utför utbytet mellan TAG och CE, vilket bland annat kan
ske mellan HDL och LDL. På så vis kan mängden CE reduceras i LDL. HDL utför
även RCT, vilket i motsats till LDL, för bort C och CE från perifera vävnader
(förhindrar ackumulering) tillbaka till levern varifrån det sedan kan utsöndras.
Överföringen av C från perifera vävnader till HDL görs, likt i enterocyterna, av
transportproteinerna ABC som pumpar ut. I dessa fall ABCA1 och ABCG1. C kan
sedan väl i HDL övergå till CE via enzymet LCAT, efter inbindning till ApoA1.
OBS! Det finns ytterligare en väg för kroppen, utöver gallsekretionen,
att bli av med kolesterol. Denna väg kallas för transintestinal
cholesterol excretion (TICE), vilket innebär en direkt utsöndring av
kolesterol från LDL och HDL till enterocyterna → vidare utförsel i
tarmlumen, för att sedan lämna kroppen via avföringen.
Lipidanalys
Vilka standardprover tas ?
Vilka är plusmeny ?
Standard
- Kolesterol- TC Alla lipoproteiners totala kolesterolinnehåll. Består av HDLC + LDLC + remnant-C
- HDL- kolesterol- HDLC Ett mått på hur mycket kolesterol som finns i alla HDL partiklar.
- triglycerider - TG Alla lipoproteiners totala triglyceridinnehåll
- LDL- kolesterol- LDLC Kolesterolfraktionen i lipoproteinet LDL och Lp(a). OBS! LDLC speglar INTE koncentrationen av LDL-partiklar. LDL
kan beräknas genom Friewalds formel;; - Non- HDL- kolesterol - NonHDLC Används som ett mått på alla aterogena partiklar (“onda”). Beräknas TC - HDLC
- Remnant- kolesterol- RemC Mäter koncentrationen av kolesterol i alla TRL. Beräknas som TC - (HDLC + LDLC), alternativt non-HDLC - LDLC.
Pulsmeny
- ApoB Detta prov mäter både ApoB100 samt B48, och är ett bra mått att använda när det inte finns ett bra samband mellan LDLC och antalet LDL-partiklar. Särskilt vid höga TAG-nivåer speglar inte LDLC koncentrationen av LDL-partiklar så bra. ApoB är ett bra värde att mäta eftersom alla (även Lp(a)) elaka partiklar har exakt ett ApoB-protein på ytan. Detta blodprov mäter således exakt antalet onda partiklar i blodet. 100 ApoB-proteiner = 100 elaka lipoproteiner. ApoB-värdet är starkt kopplad till ateroskleros-risken.
- ApoA1 Sitter endast på HDL, och varje HDL kan ha fler ApoA1-proteiner. Av den anledningen säger inte detta prov särskilt mycket.
- Lp(a) En vanlig och viktig lipidrubbning att känna till är hyper-Lp(a), då detta syndrom inte kan uteslutas trots att alla andra lipidanalyser ser normala ut.
Faktorer som påverkar hyperlipediemi?
fenotyper av lipidrubbningar?
Primär och sekundär hyperlipidemi?
Uppkomsten av lipidrubbningar kan bero av flera faktorer, vilket bland annat kan vara genetik (epigenetik), levnadsvanor, miljö, läkemedel eller
tidigare/nuvarande sjukdomar. Det finns dessutom flera delar av kroppens lipidhantering som ovan nämnda faktorer kan påverka, vilket således skulle
kunna leda fram till en rubbning. Delarna av kroppens lipidhantering beskrivs som de blå cirklarna i bilden till höger, och faktorerna ovan samt nedan beskriver att dem kan verka både positivt och negativt på lipider i
kroppen. Det finns många olika typer av livsstilsfaktorer som
bidrar till lipidrubbningar. I bilden till höger visas några av dessa faktorer.
Hyperlipidemi kan delas upp i tre stora grupper varefter deras provsvar ser ut. Därefter kan man dessutom gruppera grupperna i olika sjukdomstillstånd. Fenotyper av lipidrubbningar;
● Hyperkolesterolemi
● Hypertriglyceridemi
● Kombinerad hyperlipidemi
Hyperlipidemi kan vara primär (ärftlig) eller sekundär (beror på andra sjukdomar)
