Astma Flashcards
Prevalens?
definition ?
Vad finns det för fenotyper ?
Astma har en prevalens i Sverige på 8-10% och klassas som ett paraplybegrepp som täcker ett antal fenotyper.
Definitionsmässigt är astma en kronisk sjukdom i luftvägarna som vanligast orsakas av en immunologisk reaktion, som leder till en hyperreaktivitet av den glatta muskulaturen som drar ihop sig → gör det svårt att andas.
Fenotyper
● Allergisk astma (Atopisk/exogen) → bör misstänkas när det uppkommer i ung ålder
● Icke-allergisk astma (Icke-atopisk/Endogen) → bör misstänkas när det uppkommer i högre ålder
○ Yrkesastma → mjöl, kaffebönor, handskar av latexgummi, diiscyanater (målarfärg).
○ Astma vid NSAID överkänslighet
○ Idrottsastma, ökad risk vid fysisk träning i kyla (ex. längdskidåkare)
Hur funkar astma vid NSAID överkänslighet ?
10% av alla med astma är även känsliga för NSAID. Detta beror på att arakidonsyran som används för att producera leukotriener och prostaglandiner får en förändrad produktion. NSAID är nämligen COX-hämmare, vilket gör att det hämmar produktionen av prostaglandiner. Detta gör att vi får en överdriven produktion av leukotriener istället vilket gör att vi får en kraftig spasm.
OBS! Annat läkemedel man måste hålla koll på vid astma är betablockare → om behov av betablockare finns måste läkemedlet ha hög selektivitet, då det annars kan förvärra astmabesvären.
Patofysiologi
inflation som kan uppträda på två vis , vilka ?
Den astmatiska luftvägsinflammationen är en så kallad eosinofil inflammation som kan uppträda på två vis:
● Allergen-beroende aktivering av Th2-lymfocyter → Allergisk / atopisk / Exogen
● Oberoende av allergenexponering via aktivering av ILC 2-lymfocyter → Icke-atopisk / Endogen
Allergisk/Atopisk astma
Vad sker vid den tidiga fasen och vad sker vid den sena fasen ?
En atopisk reaktion (allergisk astma) beror på en så kallad typ-1 hypersensitivitetsreaktion som delas upp i en tidig och sen fas.
Den tidiga reaktionen sker inom minuter efter exponering och resulterar i spasm av glatt muskulatur, slemhinnesvullnad samt host-nys reflex. Det beror dels på att vagusnerven triggas vid irritanter och leder till en kraftfull spasm, men också genom aktivering av mastceller. Mastceller med IgE antikroppar bundna till sig binder i sin tur till antigenet och börjar därefter utsöndra histaminer, arakidonsyra och proteaser.
● Arakidonsyran bildar ytterligare prostaglandiner som frisätts till närliggande vävnad samt leukotriener som orsakar spasm.
● Histaminerna leder till ökad mukussekretion samt glatt muskelkontraktion.
● Proteaser ger vävnadsskada
● IL-13 stimulerar glatt muskelkontraktion samt gobletcellerna att utsöndra mukus.
● IL-5 stimulerar och aktiverar de kraftfulla eosinofiler
Den sena reaktionen sker mellan 2-24h efter exponering och kan kvarstå i flera dagar och orsakar:
● Ökad slemproduktion → obstruktion
● Epitelskada → orsakar hyperreaktivitet
● Vaskulär permeabilitet → exudat från blodkärl läcker ut och bildar ödem,
som bidrar till obstruktion.
Det som sker är att APC presenterar allergen som triggar ett Th2-hjälpar svar, så att T-cellerna börjar producera cytokiner som IL-4, IL-5 och IL-13. Dessa driver B- cellerna till att bilda IgE antikroppar mot allergenerna. IgE cirkulerar och binder till målcellerna, eosinofiler samt mastceller.
Om inflammationen kvarstår länge sker även strukturella förändringar så som:
● Glatt muskelhypertrofi
● Fibros-remodullering
Dessa strukturella förändringar bidrar till att luftvägarna blir stelare och därmed kan patienter med långt gången astma till slut utveckla en irreversibel luftvägsobstruktion som kliniskt kan vara svår att skilja från den som uppstår vid KOL.
Icke allergisk astma , endogen , icke atopisk
Till skillnad från allergisk astma beror denna typ av reaktion inte på en aktivering av det adaptiva immunförsvaret, till följd av allergener. Vid icke-allergisk astma är det istället irritanter som rök, avgaser, mikrober eller glykolipider som triggar reaktionen genom att framkalla epitelskada. Epitelet svarar då med att sända ut cytokiner, vilka aktiverar ILC, Innate lymphoid
cells. Dessa celler saknar Tc-receptorer, men reagerar istället snabbt på cytokinsignaler från skadad vävnad. De svarar då med att utsöndra IL-5 som stimulerar eosinofilerna samt IL-13 som stimulerar glatt muskulatur att konstrigera, vilket liknar Th2-cellernas respons på allergen. Värt att nämna är även att cytokinfrisättningen från det skadade epitelet lockar till sig makrofager och NK-celler → inflammation och fagocytering av skadade celler → fibros.
Utredning
Anamnes och symptom/kliniska fynd
Anamnes
Viktigt att fråga om ärftlighet, vad som utlöser symtomen, vad hen jobbar med (yrkesutlöst)
Symtom/kliniska fynd
● Anfall av andnöd
● Hyperreaktivitet (torrhosta) - känsligare luftvägar än icke-
astmatiker mot ex kyla, infektion, stress, träning
● Sibilanta (högfrekventa) ronki, vilket beror på att astma
oftast orsakar obstruktion centralt i luftvägarna (där luften
har som högst hastighet → pipande andningsljud
● Förlängt expirium
● Slembiljud
● Nattlig hosta
● Reversibel obstruktion mha bronkdilaterare vid dynamisk spirometri
● Vanligt med rinit - inflammation i nässlemhinnan
Första linjens utredning
metoder som används ?
Spirometri- och PEF värden som talar för astma
● Spirometri med reversibilitetstest +/- steroidtest
○ FEV1 ökar med minst 12%
○ FEV1 ökar med minst 200ml
○ Kvoten FEV1/VC normaliseras → över 0.7 efter bronkdilatation +/- steroider
● Reversibilitet med PEF-mätning
○ PEF ökar med 15% alternativt minst 60L/min efter bronkdilatation.
● PEF-kurva
○ Dygnsvariabilitet över 20% (högsta värdet efter bronkdilatation minus lägsta värde före bronkdilatation/medelvärdet x 100)
○ Zick-zack mönster i PEF kurvan är typiskt för obehandlad astma. I takt med att behandlingen får inflammationen att klinga av stiger PEF-värdet och dygnsvariationerna minskar.
Allergitest
● RAST-test → blodanalys av över 100 allergen
● Pricktest (ett antal allergen + histamin)
Vad är provokations test?
när används den ?
klinisk relevans ?
Provokationstest
Ibland behövs torrluftsprovokationstest och histaminprovokation test för att undersöka astma när FEV1 är över 70%, men anamnesen fortfarande talar för astma. Kliniskt relevant om FEV1 minskar med 10% vid provokation.
● Torrluftprovokationstest går ut på att hyperventilera torr luft för att stimulera inflammatoriska celler i luftvägarna. Cellerna reagerar då genom att frisätta meditorsubstaser som tex. histamin som i sin tur leder till bronkospasm. FEV1 mäts före och efter genomförd provokation
● Direkt eller histaminprovokation genomförs, enligt samma princip som ovan, men med skillnaden att man direkt tillför den substans som skall orsaka en muskulär spasm. Detta kan vara histamin eller metakolin.
Vad är monitorering av astma ?
vad är FEno?
Monitoreringen av astma görs genom
- Regelbunden PEF registrering
- Symtomenkät
- Mäta NO i utandningsluften (FENO)
FEno är ett mått på hur mycket NO som finns i utandningsluften. Men varför har man NO i utandningsluften?
Vid en eosininflammation får man en ökad utsöndring av NO. Under normala fysiologiska förhållanden är NO en signalsubstans som nervsystemet använder utöver noradrenalin eller acetylkolin för att reglera vaskulär och icke-vaskulär glattmuskeltonus. NO ger upphov både till vasodilatation så att mer blod kan föras till det inflammerade området (därför vi blir röda) samt till en ökad permeabilitet för vita blodkroppar (leukocyter).
Om FENO värdet ökar mer än 60% mellan två besök är det ett tecken på att astman håller på att försämras
Farmakologisk behandling
3 typer vilka ?
- bronkdilaterande,
- antiinflammatoriska
- biologiska läkemedel.
Adrenerga beta 2 agonister
vilken grupp tillhör de ?
hur funkar de ?
Dessa receptorer är G-proteinkopplade, vilket innebär att de aktiverar ett trimert Gs-protein vid ligandbindning. Detta leder till en stimulering av adenylatcyklas, vilket i sin tur ökar produktionen av cAMP → ökad aktivitet av proteinkinas A (PKA), som fosforylerar olika målproteiner. Detta leder bland annat till lägre intracellulära kalciumnivåer, vilket i sin tur påverkar relaxationen av den glatta muskulaturen. Fosforyleringar leder till flera farmakologiska effekterna, vilka är:
● Relaxation av glatt muskulatur i luftvägarna (den absolut viktigaste effekten)
● Stimulerar mukociliär clearance - Ökar bortförandet av mucus
● Hämmar frisättningen av spasmogener
● Hämmar permeabilitetsödem
β2-agonister har således många positiva effekter, men att verka antiinflammatoriskt är INTE en av dem!
3 typer av adnerega beta 2 agonister , vilka är de ?
SABA (kortverkande β2-agonister) - Salbutamol och terbutalin är de två substanserna som används. De verkar under kort tid (kort duration), men ger ett snabbt tillslag. De verkar inom ett par minuter upp till 6h.
LABA (långverkande β2-agonister) - Formoterol och salmeterol xinafoate är de två verksamma substanserna som används. Dessa läkemedel har en längre verkningstid (duration), men tar desto längre tid innan de ger effekt. Dessa läkemedel ska därför INTE tas vid akuta besvär, utan ska enbart användas i förebyggande syfte på längre sikt. Värt att känna till är att SABA och LABA båda binder in till samma receptorer.
Superlångverkande β2-agonister - Indacaterol är den verksamma substansen och ges vid indikation av KOL eller astma. Dessa läkemedel räcker att ta en daglig dos, till skillnad från LABA som måste tas flera gånger dagligen.
OBS! Vid framställning av ovan nämnda substanser kan det bildas kirala molekyler (kiralitet), vilket är isoformer av den aktiva substansen (förhåller sig som höger och vänster hand till varandra. Dessa molekyler kallas för enantiomerer, vilka på senare år visat sig inte medföra några negativa effekter.
Adminstration av adrenerga beta2 agonister
biverkningar ?
β2-agonister ges topikalt med hjälp av inhalation (förstahandsval). Topikalt innebär att ett läkemedel ges direkt på kroppsytor. Detta kan vara hud, i ögonen eller, som i detta fall, på slemhinnorna. SABA kan även ges per os, vilket dock är mer ovanligt. Värt att känna till är även att det finns kombinationspreparat, vilket innebär att samma inhalator innehåller både β2-agonist OCH antiinflammatorisk substans (ex. glukokortikoid) → vid inhalation fås rätt mängd av båda läkemedel.
Vid en inhalation fastnar en stor del av läkemedelsdosen i mun och svalg, och endast ca 20% når lungorna direkt. Resterande andelen av läkemedlet kan sedan sväljas ned och absorberas i tunntarmen → efter första passage metabolismen tar det sig ut i systemkretsloppet och kan generera biverkningar. Vanliga biverkningar, vilka hos de allra flesta ändå tolereras är:
● Tremor (darrningar) - β2-agonisterna binder selektivt till adrenerga β2-receptorer, men till fel organ.
Just vid tremor binder läkemedelsmolekylerna in till skelettmuskulatur.
● Takykardi - β2-agonisterna binder oselektivt till adrenerga β1-receptorer, vilket i hjärtat leder till ökad hjärtfrekvens. Värt att känna till är även att takykardi kan uppkomma till följd av att β2-agonisterna, via β2-receptorer orsakar vasodilatation i vissa kärlbäddar → sänkt blodtryck → reflektorisk takykardi.
Risken med behandling av agonister är att desensitisering av receptorer triggas, vilket innebär att färre receptorer uttrycks på cellernas yta. På den glatta muskulaturen i luftvägarna har denna nedreglering ingen betydelse, då det där finns en stor receptorreserv (agonisterna är fullagonister). Summa summarum blir att vanlig behandling med β2-agonister inte ger några svåra biverkningar.
Leukotrien
vilken grupp till hör de ?
hur funkar de ?
administration ?
Leukotrien produceras i kroppen av främst eosinofila granulocyter, men
även av mastceller. Exempel på triggers som kan orsaka produktionen är
träning, allergen och kall luft (se bild till höger). I normalfallet leder leukotrien, vid inbindning till dess receptor, till kraftig bronkkonstriktion samt även till ökad plasma exudation, mukussekretion och ansamling av eosinofiler.
I Sverige används endast LT-antagonisten montelukast, och används
enbart som en tilläggsbehandling (när annan behandling inte räcker till).
Administration
Ges per os (tablettform) och syftar till att minska bronkkonstriktion, slembildning, vaskulär permeabilitet och rekrytering av eosinofiler.
FUN FACT: Leukotrien bildas in vivo från arachidonsyra, vilket även TXA2 och prostaglandiner gör. TXA2 och prostaglandiner är dock beroende av enzymet cyclo-oxygenas (COX), vilket hämmas vid behandling av NSAID. → överproduktion av leukotrien, vilket kan orsaka fler av de ovan nämnda effekterna. Detta är således ett exempel på hur NSAID kan förvärra ett sjukdomstillstånd. Typiska biverkningar är huvudvärk och buksmärtor.
Anitkollinerga receptorer
vilken grupp till hör de ?
hur funkar de ?
Dessa läkemedel är antagonister som binder in till muskarina receptorer. Ett
annat namn på samma läkemedel är LAMA (long acting muscarinic antagonist). Detta beror på att frisättning av acetylkolin i luftvägarna resulterar i kontraktion av muskulatur samt ökad mukusproduktion. Bilden till höger visar våra muskarina receptorer:
● M1 och M3 är postsynaptiska och stimulerar vid acetylkolinbindning
till kontraktion av muskulatur samt ökad mukusproduktion. Vid blockering av dessa receptorer, via antikolinergika minskar dessa effekter.
● M2 som är presynaptiskt och leder vid acetylkolinbindning till minskad utsöndring av acetylkolin i synapsspalten. Vid blockering av denna receptorer, via antikolinergika minskar dessa effekter → ökad acetylokinfrisättning → ökad kontraktion och mukusproduktion.
Dagens läkemedel är oselektiva, vilket gör att antagonisterna kan binda samtliga tre receptorer. Detta är en förklaring till varför vissa svarar bra på denna behandling, medan andra bara får förvärrade besvär.
Administration
Dessa läkemedel tas via inhalation och är endast en tilläggsbehandling vid astma och rinit (inflammation i näsans slemhinna). Vid KOL är det dock ett förstahandspreparat. En typisk antikolinerg biverkning är muntorrhet.
