Ateroskleros Flashcards
Vad är ateroskleros- definition ?
Vad ingår ASCVD?
En sjukdomsprocess med intimaförtjockning, fett inlagring och plackbildning i medelstora och stora artärer, som vanligen fortskrider asymtomatiskt i många år (decennier) innan den manifesterar sig som symtpomgivande aterskoletroisk hjärt- kärl sjukdomar
ASCVD- inkluderar ACS och CCS, cerebovaskulär sjukdom , samt aorta och perifer artärsjukdom.
Beskriv vilka faktorer som ASCVD kan uppstå av ?
rent allmänt uppstår ASCVD av en rad olika faktorer.
Primärt så har alla individer en grund av genetik, beteenden/levnadsvanor samt hur miljön omkring oss är (fysiskt och socialt). Under livets gång samlar vi på oss riskfaktorer såsom dyslipidemi (lipidrubbningar) eller kronisk
stress.
Riskfaktorerna kommer över tid att driva processen framåt som först ger en subklinisk ASCVD, det vill säga utan symptom. Som därefter övergår till klinisk ASCVD som ger symtom.
Vilka riskfaktorer finns det med entodel dysfunktion ?
Vid vilka tillstånd är det högt risk resp lägre risk?
Var i kroppen (kärlen) är det högre resp lägre risk ?
Som tidigare nämnt har vi en del riskfaktorer
● Genetik (vanliga och ovanliga genetiska varianter samt epigenetik)
● Beteende (fysisk aktivitet, mat och dryck, sömn, kronisk stress)
● Miljö (fysisk, geografisk, socioekonomisk etc)
Risken med dessa riskfaktorer är att det sker en endotelaktivering och endoteldysfunktion. Placeringen på aterosklerosen kan dock vara lokal, vilket innebär att geometrisk/anatomisk konfiguration av artärsegmentet kan medföra en risk alternativt skydd mot ateroskleros.
● Vid birfuktationer, förändringar i diameter av lumen, inre kurvaturer i böjda segment finns en ökad risk för ateroskleros eftersom områden som dessa oftast har låg shear stress/oscillatorisk shear stress. Åldrande, bukfetma och hypertoni är faktorer som kan förstärka risken för låg shear stress.
● Vid raka artärsegment samt yttre kurvaturer i böjda segment hjälper strukturen till att bevara en bra endotelfunktion och fysiologisk (hög) shear stress. Här kan man dessutom observera att fysisk träning förstärker effekten.
Retention av lipoproteiner : Är alla elaka ?
Vilka kan få influx och vilka kan genom exflux ?
Hur ser bindningen ut ?
Influx☆
● Alla lipoproteiner kan inte ta sig in till intiman.
Vid ett intakt endotel krävs en diameter mindre än 70nm för transcytos och passage.
Efflux☆
● Återtransport till lumen mot blodtrycksgradient (undantag HDL). Ju mindre diameter desto mer efflux. För att förhindra detta binder lipoproteinerna till
proteoglykaner i intimans extracellulära matrix. För att bindningarna skall kunna ske måste lipoproteinerna vara bundna till ApoB.
OBS!
Endast små (<70nm)ApoB- innehållande lipoproteiner är proaterosklerotiska !
Att de transporteras in , betyder inte att de bheöver fastna, de kan även åka ut ,
De måste binda för att ansens som farliga
Bindningen är en elektrostatisk bindning mellan positivt laddade aminosyragrupper i ApoB och negativt laddade kolhydratsgrupper i proteoglykaner.
Två viktiga hörstenar i ateroskleros ?
Hyperkolestroemi och inflation !!!
Fem viktiga karektiritstka drag vid endotel dysfunktion ?
1. Vasokonstriktion - ökad andel vasokonstriktorer som endotelin och angiotensin 2. Minskad andel vasodilatatorer som NO och PG12.
2. Oxidativ stress - är både en orsak och konsekvens av endoteldysfunktion. Minskad eNOS, ökad ROS.
○ Det dysfunktionella orsakar oxidativ stress och den oxidativa stressen ökar dysfunktionaliteten.
○ Processen är central och aktiverar många andra av faktorerna som är viktiga ateroskleros → Telomerförkortning, CHIP, ökning av MMP etc. Detta återkommer.
3. Proinflammation - ökad endotel permeabilitet, proinflammatoriska cytokiner, adhesionsmolekyler ICAM-1, monocyt- / lymfocytkemotaxi.
4. Glatt muskel migration och proliferation (PDGF, FGF, VEGF)
5. Protrombos - minskade nivåer NO, PG12 och trombomodulin (antitrombotiska) och mer Tissue factor, VWF, TXA2 (protrombotiska).
○ Barriärfunktionen i endotelet försämrat → faktorer som ligger under endotelet blottas och kan därmed aktiveras
Respons to retention , - Hypotes om hur ateroskleros uppstår
vilka 8 steg finns det ?
Hypotesen om hur ateroskleros uppstår som har mest bevisning för sig kallas “respons to retention”. I korta drag innebär en förtjockning av intiman där lipoproteinpartiklar fastnar som triggar en inflammatorisk respons. Därefter bildas ateroskleros. Processen kan vidare delas in i 8 steg som man bör kunna och som vi kommer gå in djupare på, steg för steg.
- Endoteldysfunktion
- Intima hyperplasi (förtjockning)
- LDL retention
- Oxidation/modifiering av LDL
- Makrofaginfiltration och - ackumulering
- Makrofag “foam cell” bildning
- Cellulär och humoral immunrespons
- Plackprogression - stabila eller ickestabila
Vad sker vid intima hyperplasi ?
reversibelt eller ej ?
Intima hyperplasi (förtjockning ) är ett utav de första stegen i den tidiga aterosklerosprocessen. Denna process är fortfarande reversibel med omläggning av livsstilsfaktorer.
Detta är alltså en del av endotelets dysfunktion som föranleder en migration av glatta muskelceller från tunica media till tunica intima. De glatta muskelcellerna prolifererar samt att det sker en matrix syntes.
Proliferationen samt extracellulärmatrix medieras av tillväxtfaktorer som PDGF, FGF, VEGF och ackumuleras tillsist.
Matrixproteiner skapar förutsättningar som krävs för att lipoproteiner skall kunna fastna som ses i nästa steg.
Viktigt - intima hyperplasi , ger förutsättning för retention av liporptoeiner.
OBS! Här ses INGEN ackumulering av makrofager (foam cells)
Vad är lipidretention ?
Vad sker här ?
Vilken är den primär driv kraften till ateroskleros ?
Vad kräver retentionen ?
1- Under endotelet på intiman sker en retention av LDL och andra små ApoB-lipoproteiner. Detta är den primära drivkraften i ateroskleros.
2- För att detta skall ske krävs influx (inpassage) till intiman, samt bindning av lipoproteiner till extracellulär matrix i form av proteoglykaner (som motverkar utpassage/efflux).
Som tidigarenämnt sker detta framförallt i segment med intima hyperplasi där mängden och sammansättningen av proteoglykaner gynnar ökad bindning av små ApoB-lipoproteiner.
Vad spelar koncentrerationen ApoB lipoprotiener för roll?
Ge exempel på 3 olika lipoprotiner , vilken är farligast ?
Koncentrationen av små ApoB-lipoproteiner är starkt och kausalt kopplat till risken för ASCVD!
➔ LDL - viktigaste proaterosklerotiska lipoproteinet hos en stor majoritet av alla individer
➔ Lp(a) - är en partikel som utgör extra proaterosklerotsik risk hos ca 20% av befolkningen.
➔ VLDL, IDL, Chylomicron remnants - extra risk i särksilda patientgrupper t ex för de med diabetes och kronisk njursjukdom.
Vi har nu gått igenom , endoteldysfunktion, intima hyperplasi och LDL retention
Vad är nästa steg i den aterkslertoiska processen ?
3 viktiga celler för detta steg ?
OXIDATION/MODIFIERING AV LDL
Nästa steg i sjukdomsprogressionen innebär en modifiering av lipoproteiner. Detta sker genom oxidation orsakat av oxidativ stress eller genom enzymatisk modifiering. För att modifieringen skall kunna göras har aktiverade och dysfunktionella endotelceller, hyperplaserade muskelceller och monocyter en viktig funktion
Varför har vi för mycket oxiderat LDL?
3 viktiga faktorer ?
Ge två exempel på hur vi kan motverka detta ?
1. För mycket retention
○ För många partiklar går ut i intiman och fastnar - kan ske på grund utav för hög
koncentration av LDL och andra små ApoB- lipoprotiner
eller hög bindningsaffinitet mellan lipoprotiner och proteoglykaner (small denne, Apo(a)m Apo CIII, AGE, sammansättning av proteoglykaner )
2. För mycket oxidation (eller annan modifiering)
○ Hög oxidativ stress beroende av ex rökning, kronisk inflammation, bukfetma, metabolt syndrom diabetes, brist på antioxidanter eller lågt HDL.
3. Nedsatt immunologisk kapacitet
○ Immunförsvaret klarar ej av att motverka processen. Kan bero på minskad mängd IgM-
antikroppar mot oxLDL,
mindre Treg och dess funktion,
Minskad efferocytos och cholesteroleflux (makofag M1 dominans )
3- Antioxidanter och förstärka immunförsvaret
Varför är modifierat LDL/oxiderad LDL skadligt ?
oxLDL förstärker sjukdomsprocessen kort och gott. Föreslår att läsa detta igennär man läst hela processen igen för att förstå vilka mekanismer som det förstärker.
● Endoteldysfunktion ↑
● Makrofagadhesion och infiltration ↑
● NLRP3 inflammasom aktivering ↑ - ökad produktion av IL1B → proinflammatoriskt
● Apoptos/nekros ↑
● T-cell infiltration och Th1 aktivitet↑
● MMP aktivitet ↑ - enzymer från makrofager som bryter ned stödjevävnad kring placket så att det lättare rupterar.
● Glatt muskelcells migration och proliferation ↑
Makrofaginfiltration och ackumulering
Är det bra eller dåligt ?
Finns 2 typer vilken är bår vilken är dålig?
Vilken typ av inflmasom är det som uttrycks på M1 makorfagen ?
vad är huvudeffekten av att aktivera inflmasomen ?
5 faktorer som kan bidra till aktivering av inflamaosmen ?
beror på vilken typ av makrofager som monocyterna
differentierar till, vilket beror på bland annat cytokinmiljön.
M2 - Good guys
Vid cytokinmiljöer innehållandes IL-4 och IL-10 utvecklas M2 makrofager som är antiinflammatoriska och motverkar oxidativ stress. Dessa är alltså inte av onda. Mer om dess funktion under
Efferocytos.
M1 - Bad Guys
I miljöer av proinflammatoriska cytokiner, kolesterol, och oxLDL bildas proinflammatoriska M1 makrofager.
NLRP3 inflamasom
Inflammasomen är ett komplex som uttrycks framförallt i M1
makrofagen. Aktiveringen sker genom en rad olika faktorer, se bild.
Huvudeffekten av aktiveringen är frisättningen av IL-1B som är ett proinflammatoriskt cytokin.
→ utsöndring av Il6 →CRP
Varför får man mer ateroskleros när man blir äldre ?
Hur är det skadligt ?
- Med stigande ålder (telomerförkortning, genetisk instabilitet, somatiska mutationer) → förvärrar myeloida stamceller - somatiska mutationer som främjar klonal expansion
Klonen av mutanta myeloida celler i blodet är extra proatrogena, 2 saker de kan deifrrentiera till :
- Differentierar till monocyt/makrofag M1 med ökad expressen av proinflmatoriska cytokiner
- Differentierar till neutrofiler med ökad NET bildning. NET är neutrofil-trombocyt komplex som aktivierar koagulationen och oxidativ stress.
CHIPs är skadligt
