Immunosuppression - immunotoxicité

Question 1

Immunosuppresseur : définition

Answer 1

Xénobiotique modulant la réponse immune sur les 2 types d’immunité

Médicaments utilisés dans plusieurs domaines thérapeutiques, mais principalement

• transplantation d’organes
• maladies à composante immunologique
• chimiothérapie des cancers

3 niveaux :
• neutropénies : le plus souvent après chimiothérapie/radiothérapie
• déficit de l’immunité cellulaire : greffe de MO ou d’organe, les traitement IS
• immunité spécifique (adaptative)

Question 2

EI des immunosuppresseurs ?

Answer 2

RISQUE INFECTIEUX
-infections apportées par le greffon
-réactivation chez le receveur de virus latents (CMV)
-infections opportunistes
→ aganulocytose et ↓ Ac = ↑ d’infections bactériennes
→ ↓ LyT = ↑ d’infections virales, mycoses et parasitaires

RISQUE CARCINOGENE

• lymphome, cancers cutanés
• IS détruisent toutes les cellules (anti-tumorales) : ↑ risque
• IS en traitement chronique ; risque ↑

⚠ Cancer et réactivation/infection par des virus oncogéniques

• cancer de la peau et des lèvres (HSV1= HHV1)
• Lymphome de Hodgkin et non-Hoadgkinien (HBV = HHV4)
• Sarcome de Kaposi (HHC8)
• Cancer région nano-génitale (HPV16)

Elimination : surveillance via le système immunitaire du cancer éradique ka tumeur en développement
Equilibrium : cellules tumorales et système celles du système immunitaire sont en équilibre
Escape : cellules tumorales ont échappé à la détection et à l’élimination par le système immunitaire

Question 3

Cibles des immunosuppresseurs ?

Answer 3

-Inhibiteurs de l’interaction entre CMH II-Ag et TCR-CD3
→ corticostéroïdes
→ muromomab

-Inhibiteurs de la calcineurine
→ ciclosporine : greffe, syndrome néphrotique, psoriasis
→ tacrolimus: rejet de greffe, dermatite atopique

-Antagonistes au récepteur de IL2
→ Basiliximab ; AcM chimérique
→ Dacizulab; AcM humanisé
↪ Reconnaissance de la chaîne α (CD25) du récepteur de IL2
-Inhibiteurs de l’activation de voie mTOR (passage G1 à S)
→ Everolimus et Siroliums : fixation sur FKBP12

-Inhibiteur de la prolifération
→ Acide mycophénolique : inhibiteur non compétitif réversible de l’IMPDH
inhibition sélective, réversible et non compétitive de l’inosine mono-phosphate déshydrogénase (IMPD), enzyme impliquée dans la synthèse de novo des nucléotides guanitidique (purine)
→ Azathioprine : prodogue de la 6-mercaptopurine : antimetabolite intervenant au niveau enzymatique du métabolisme des purines

Question 4

Immunosuppresseurs et indications ?

Answer 4

Signalisation TCR : transplantation
–Cyclosporine A, Tacrolimus: Calcineurine
–Anticorps OKT3/muromomab (Orthoclone) : chaîne CD3 edu TCR

Signalisation IL-2 : transplantation
–Daclizumab (Zenapax®) : anti-CD25
–Basiliximab (Simulect ®) : anti-CD25
–Rapamycine/sirolimus : mTOR (réponse IL-2)

Antiprolifératifs: maladies auto-immunes, cancer
–Azathioprine : synthèse purines
–6-mercaptopurine : synthèse purines
–Mycophénolate mofétil : synthèse purines
–Méthotrexate: dihydrofolate réductase

Question 5

Immunosuppression et UV

Answer 5

• irradiation de la peau par les UV inhibe la réponse immunitaire locale et systémique
• à partir d’un défaut de fonction de la cellule dendritique, les UV induisent une tolérance immunologique
• cette tolérance est liée à l’émergence de LyT régulateurs producteurs d’IL10 et TGF β
• lien entre endommagement de l’ADN provoqués par les UV dans les DC (cellules de Langerhans) et immunosuppression