IMMUNO CLINIQUE - IV- 33. Maladies auto-immunes : lupus systémique. Flashcards
Définition du lupus
Lupus érythémateuse disséminé
-maladie auto-immune de la famille des maladies auto-immunes non spécifiques d’organes (atteinte pluri-tissulaire, polymorphe : articulaires, cutanée, rénales)
→ connectivites associée dans 30% à un syndrome des anti-phospholipides
-liée à un dérèglement du fonctionnement du système immunitaire (mutation Fas/FasL, déficit en complément)
Epidémiologie du lupus : terrain et étiologie ?
-terrain > âge jeune (<30 ans) > prédominance féminine+++ (1H/9F) > 2e connectivite (maladie du tissu conjonctif) la plus fréquente et sévère ++ : Asie, Afro-Américain, Amérique du sud -terrain familial : maladie auto-immunes
-étiologie : multifactorielle
> Facteur génétique (prédisposition génétique HLA-B8 et DR3)
> Facteur immunologiques
> Facteurs d’environnement : rayonnement UV, infections, toxiques, médicaments
> Facteurs endocriniens (oestrogènes +++)
Physiopathologie du lupus ?
Rupture de tolérance à des constituants membranaire sous nucléaires
1) Anomalie de l’apoptose : défaut de clairance des corps apoptotiques d’où démasquage d’auto-antigènes nucléaires (ADN, histones, ribonucléoprotéines, nucléosome)
+ Source d’auto-antigènes nucléaires supplémentaires apportées par les NETs produits par les neutrophiles lors de la NETose
→ activation des cellules dendritiques qui activent les LyT CD4+
→ Activation et Prolifération des CD4+ auxiliaires
→ Ly CD4+ Th2 : sécrétion d’IL21 qui stimulent les lymphocytes B en plasmocytes ( en plus de CD40L sur CD4+ et CD40 sur LyB)
→ sécrétion de Ac par les plasmocytes
2) Formation de complexes immuns : auto-anticorps/auto-antigènes nucléaires
3) Activation des cellules dendritiques plasmocytoïdes et production d’INF α
→ amplification de la réaction
4) Dépôts tissulaires des complexes immuns (notamment dans le rein)
→ activation de la voie classique du complément aboutissant à la formation du complexe d’attaque membranaire et perte du pouvoir filtrant globulaire
→ Activation des LyT CD8 cytotoxiques : inflammation tissulaire et atteinte gloméruaire
→ Action chimiotactique des polynucléaires, LyTh17
Formes cliniques du lupus
- Lupus cutanés (forme limitée) : subaigu ou chronique
- Lupus médicamenteux
- Syndrome de chevauchement : lupus + autre maladie auto-immune (syndrome de Gougerot-Sjögren notamment)
-Lupus de l’enfant/ néonatal : maladie acquise par transfert passif d’Ac maternel dans le placenta. Atteinte bénigne mais peut être sévère ai atteint rénale, neurologique ou cardiaque.
→ dépistage échograpique des troubles de conduction cardiaque du foetus
→ présence d’Ac anti-SSA a un rôle pathogène sur les cardiomyocytes foetaux
Critères diagnostiques du lupus ?
4 critères simultanés ou successifs sont nécessaires pour classer la maladie comme lupus systématique
> éruption malaire en aile de papillon
> photosensibilité +++
> ulcérations buccales ou nasopharygées
> polyarthrite non érosive : au moins 2 articulations périphériques caractérisées par une douleur, un gonflement ou un épanchement
> pleurésie ou péricardite
> atteinte viscérale : protéinurie persistante > 0,5g/24h
> atteinte neurologique ou psychose (en l’absence de cause médicamenteuse ou métabolique)
> atteinte hématologique :
- anémie hémolytique
- leucopénie < 4G/L
- lymphopénie < 1,5G/L
- thrombopénie < 100G/L
> perturbations immunologiques
- titre anormal d’anticorps anti-ADN natif
- anticorps anti-Sm ou présence d’anticorps antiphospholipides
> présence d’un titre anormal d’anticorps anti-nucléiare (en absence de médicament inducteur)
critères diagnostiques du SAPL syndrome des anti-phospholipides
Dans le cadre du syndrome des antiphospholipides, ces auto-anticorps sont dirigés contre les phospholipides qui sont des constituants normaux des membranes de nos cellules. En interagissant avec les membranes de certaines de nos cellules, ces auto-anticorps vont activer les mécanismes normaux de la coagulation (qui sont utiles en cas de saignement) et entraîner l’apparition de caillots de sang (thromboses), aussi bien dans les veines que dans les artères.
-critères cliniques
> au moins 1 thrombose artérielle ou veineuse (confirmation par Doppler ou histologie)
> complication obstétricales
-1 mort foetale in utero > 10 SA
- > ou = 3 fausses couches spontanée sucessives < 10 SA
- naissance prématurées < 34 SA liée à une pré-éclampsie ou à une insuffisance placentaire sévère
-critères biologiques : nécessité de 2 tests positifs à 12 semaines d’intervalle
> anticoagulant circulant : TCA non corrigée par mélange plasma témoin (Rosner > 15%) mais corrigé par un excès de phospholipides (TQ normal)
→ présence d’auto-anticorps antiphospholipides :
– Anti-coagulant circulant de type lupique (ACC)
Détectable par allongement d’un temps de la coagulation dépendant des PL
(TCA).
– Anti-cardiolipines (de type IgG et IgM, technique ELISA)
– Anti-beta2 glycoprotéines 1 (de type IgG et IgM, technique ELISA)
Dosage délicat : discordances inter-laboratoires (car conformation des PL différente solide/micellaire
=> nécessité d’avoir 1 critère clinique et 1 critère biologique pour de SAPL (Ac sans symptôme ne suffit pas)
Bilan biologique du lupus
• Marqueurs diagnostiques car SPECIFIQUES du lupus : Anti ADN natif et Ac Anti-Sm
• Marqueurs pronostiques : antiSSA chez la femme enceinte
• Marqueurs de suivi :
-VS : ↑ au moment des poussées
-Compléments : CH50, C3, C4 → hypocomplémentémie au moment des poussées
-Ac anti-ADN natif”
Hémogramme : légère thrombopénie (Ac anti-plaquettes)
VS/CRP : exploration du syndrome inflammatoire => dissociation VS/CRP +++
- VS augmente au MOMENT DES POUSSEES (> 5mm chez H, > 7mm chez F à la 1ere heure)
- CRP normale au MOMENT DES POUSSEES : (<5mg/L)
Exploration immunologique : anticorps anti-nucléaires`
→ anticorps anti-nucléaires totaux (test de dépistage) : résultat positif = fluorescence homogène ou mouchetées
- immunofluorescnce indirecte sur cellules Hep2
- dans le contexte de lupus :
> positifs dans plus de 95%
> marqueur NON spécifique
> titres souvent très élevés mais pas forcément corrélés avec l’activité de la maladie
→ anticorps antinucléaires solubles : résultat positif
- technique de recherche : ELISA indirect ou immunodot
Anti-SSA : 70% Sjögren, 30% lupus (suivi en cas de grossesse car risque de bloc auriculo-ventriculaire congénital +++ et malformation)
Anti-SSB : 70% Sjögren, 10% lupus
Anti-Sm (+++) : 10-20% lupus (spécifique ++++)
Anti-RNP (100% Sharp, 30% lupus, 15% PR, sclérodermie)
→ anticorps anti-ADN natif: résultat positif +++ (marqueur diagnostique!) ✯
- technique de recherche : ELISA indirect (ou test de Farr)
- Dans un contexte de lupus
- marqueur diagnostique car ✯ SPECIFIQUE du lupus mais pas toujours présent
- marqueur pronostique car souvent associé à la complication rénale
- IgG anti-ADN bicaténiare (= natif)
Test de Farr : détection d’Ac de forte affinité
1- Ajout d’ADN bicaténaire radioactif dans un sérum où l’on suspecte la présence d’Auto-Ac anti-ADN
2- Précipitation des complexes anti-ADN+ADN par addition de sulfate d’ammonium
Etape 1 : ac antinucléaires totaux
Etape 2 :
Résultats + si titre ≥ 160 :
=> Ac anti-ribonucléoprotéines = Ac anti-Ag nucléaires solubles (Ac anti SSA, Ac anti SSB, Ac anti Sm+++, Ac anti-RNP)
=> Ac antichromatine (Ac anti-ADN natif +++, Ac anti-nucléosome, Ac anti-histone)
Résultats - si < 80
NB : Anti-SSA et Anti-SSB non spécifiques du lupus mais à rechercher dans le contexte d’une grossesse (lupus néonatal et risque de BAV)
Examens biologiques complémentaires / lupus ?
CAS PARTICULIER DU LUPUS ⚠
La voie classique est déclenchée par l’interaction Ag-Ac (IgM +++)
-exploration du système du complément : CH50, C3, C4
→ dosage des fractions C3, C4 par immunonéphélémétrie
→ test hémolytique CH50 : exploration fonctionnelle de la voie classique et de la voie finale commune (complexe d’attaque membranaire)
↪ Marqueur de suivi
1- (GRM + Ac anti-GRM) forment des complexes immuns
2- ajout du sérum du patient (source de complément)
=> quantité de sérum capable de lyser 50% des GR ?
GRM = globule rouge de mouton
=> ⚠ hypocomplémentémie par consommation AU MOMENT DES POUSSEES (baisse de CH50, C3, et C4) en dehors de tout contexte de déficit héréditaire en C1q, C2 ou C4 (consommation, activation de la voie classique => CH50 constamment totalement effondré)
-Ac anti-C1q marqueur d’atteinte rénale.
⚠ cas particulier des déficit héréditaire en C1q, C2 ou C4 (déficit en C2 le plus fréquent, déficit en C4 très rare)
Exploration des complications les plus courantes
✯ Exploration de la fonction rénale
⚠ néphropathie lupique : atteinte principalement glomérulaire
Examens biologiques:
> Bandelettes urinaires pour rechercher : protéinurie, hématurie, leucocyturie
> Créatinémie et calcul du débit de filtartion (clairance de la créatine sur les urines de 24h)
> Ponction biopsie rénale à discuter en fonction des premiers résultats d’exploration rénale pour évaluation de l’atteinte glomérulaire après analyse anatomo-pathologique (définition du stade de glomérulonéphrite)
✯ Examens immunologiques
Ac anti-C1q, anti-nucléosome, Ac anti-ADN natif
✯ Exploration des maladies auto-immunes associées : SAPL (recherche d’anticorps anti-phospholipides : anticardiolipine, anti-bêta2GP1), syndrome de Gougerot-Sjögren
✯ Anomalies hématologiques possibles :
- anémie inflammatoire : arégénérative normocytaire sans carence martiale
- anémie hémolytique
- leucopénie : neutropénie, lymphopénie
- thrombopénie : Ac anti-plaquettes”
Signes d’une poussée lupique ?
“-AEG, complications articulaires, rénales
- Apparition anti-ADN
- Augmentation VS
- Hypocomplémentémie”
Marqueurs non spécifiques du lupus ?
“-Ac anti-nucléaire
- Ac anti-RNP (30%)
- Ac anti-SSA (30%) → contexte de grossesse
- Ac anti-SSB (10%)”
Marqueurs sériques spécifiques du lupus?
- Ac anti-ADN natif
- Ac anti-Sm
Marqueurs de SUIVI du lupus ?
- VS : ↑ au moment des poussées
- Compléments : CH50, C3, C4 → hypocomplémentémie au moment des poussées
- Ac anti-ADN natif”
Diagnostic différentiel du lupus ?
“-facteur rhumatoïde (attention retrouvé dans différentes maladies auto-immunitaires)
-Ac anti-CCP”
Traitement du lupus en absence d’atteinte rénale : traitement de la poussée aigue ?
“corticothérapie à fortes doses (car la poussée aigue peut détruire les reins) : prednisolone, prednisone, (+ AINS)
Effets indésirables des corticoïdes > troubles métaboliques : -prise de poids, lipodystrophie, facio-tronculaire -désordre Hydro-électrolytiques -rétention Hydro-sodée (risque HTA) -hypokaliémie -ostéoporose -retard de croissance -atrophie musculaire -retard de cicatrisation
> troubles endocriniens
-insuffisance surrénalienne : diminution progressive des doses
-diabète ou diminution de la tolérance au glucose : régime normoglucidique en limitant la prise de sucres d’index glycémique élevé
-acné, hypertrichose
> troubles psychiques : prise le matin
-euphorie, excitation
-dépression, confusion
> risques infectieux
-diminution de l’immunité cellulaire : vaccination (grippe, pneumocoque)”
