Hypersensibilité et médicaments [HP] Flashcards
Immunotoxicologie
- discipline qui étudie le dysfonctionnement immunitaire résultant de l’exposition d’un organisme à un xénobiotique.
Le dysfonctionnement immunitaire peut prendre la forme :
- immunosuppression (infection, tumeurs)
- hypersensibilité (asthme, cytolyse, complexes-immuns, eczéma de contact)
- réaction auto-immune (lupus, thyroïdite, hépatite)
- stiumlation inappropriée du système immunitaire (choc cytokinique, syndrome psudo-grippal)
Parce que le système immunitaire joue un rôle essentiel dans la résistance à la maladie ainsi que dans l’homéostasie de l’organisme hôte, l’identification du risque immunotoxique est importante dans la protection de la santé humaine et animale
Définition
- allergie
- haptène
- nomenclature
ALLERGIE
Réaction d’hypersensibilité = manifestation clinique liée à une réponse immunitaire inappropriée et provoquée par la prise d’un médicament ou par l’exposition à un produit
HAPTENE
-molécule de < 1000 Da
-possédant une réactivité chimique acquise ou après métabolisation
- se fixe aux protéines = complexe immunogène
→ différente de la manifestation auto-immune car la réaction immunitaire est ici dirigées contre la molécule introduite.
→ présence de lymphocytes et d’anticorps spécifiques de la molécule introduite
Peuvent être considérés comme allergènes
-médicaments : pénicilline, céphalosporine, AINS, curares
⚠ 10% des médicaments peuvent être à l’origine d’une réaction immunitaire
-cosmétiques
-environnement domestique : nickel et bijou, tatouage et ppD, acariens
-alimentations : arachides
NOMENCLATURE Manifestations d'hypersensibilité → Allergiques si mécanisme immunologique prouvé : anticorps et/ou lymphocytes T activés dirigés contre le médicament ou ses métabolites ↪ Ig-E dépendantes ↪ non IgE dépendantes
→ Non allergiques
Réactions anaphylactoïdes
• réactions histamino-libération aboutissant à une augmentation de la perméabilité endothéliale
= mime les réactions anaphylactiques
-absence de réponse immunitaire spécifique (pas d’Ac dirigé contre le produit, pas de lymphocytes spécifiques du produit)
- l’accumulation de bradykinine (e.g., inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine).
- l’activation du complément (e.g., protamine).
- l’interaction éventuelle avec le métabolisme de l’acide arachidonique (e.g., l’aspirine et les AINS).
- l’action pharmacologique de certaines substances induisant un bronchospasme (les bétabloquants ou le dioxyde de soufre libéré par certaines substances contenant des sulfites).
Manifestations cliniques
EXEMPLES
- Asthme
- Choc anaphylactique
- Cytolyse, hématites immuno-allergique
- eczéma de contact
- toxidermies bulleuses
ACTEURS IMPLIQUES
→ urticaire : Lymphocytes T CD4+ et IgE
→ angio-oedèmes : Lymphocytes T CD4+ et IgE
→ DRESS : CD8+ et cellules CMH I (2 à 6 semaines après le début du médicament en cause.)
→ Erythème bulleux : LT CD8+ et cytotoxiques
→ Exanthème macopapuleux : LT CD4+, IL5
→ Exanthème pustuleux : LT CD4+, CD8+ IL8
GRAVITE \+/- graves : peau < système respiratoire < niveau systémique dont système gastro-intestinal → peu sévère • urticaires/angioedèmes • exanthèmes macula-papuleux • érythèmes pigmentés fixes • réaction de photosensibilité
→ sévères
• pustules exanthématiques aigues généralisées
• syndrome Toxic epidermal necrolysis (TEN)
• syndrome Stevens–Johnson (SJS)
• DRESS : Drug Reaction with eosinophils and systems symptom
• choc anaphylactique, oedème laryngé
Hypersensibilité aux médicaments dépendent de
- facteurs chimiques : métabolisme, liaisons aux protéines
- pharmacologie : formation d’antigènes et de complexes immunogènes
- facteurs patients-dépendants : génétique, pathologie
- immunologie : acteurs du système immunitaire
Classification des manifestations cliniques
Cliniquement : les HSM sont classifiées en immédiates ou non-immédiates/ retardées en fonction du délai d’apparition au cours du traitement
-selon la cinétique des effets
• immédiate < 1h : urticaire, angioedème
• non-immédiate > 1H : exanthème
D’un point de vue mécanistique : les réactions d’HSM peuvent être définies comme allergiques et non-allergiques:
→ Pour les réactions allergiques : adaptation de la classification de Gell et Combs
I : IgE → dégranulation des mastocytes et basophiles
II : IgG et compléments → cytotoxicité dépendante des IgG et du complément
III : IgM ou IgG et complément ou FcR : dépôt de complexes immuns
IVa : Th1 (IFN γ) → inflammation monocytaire → eczema
IVb : Th2 (IL4 et IL5) → inflammation éosinophilique → exanthème macopapuleux, DRESS
IVc : Cellules T cytotoxiques (perforante, granzyme B, FasL)→ nécrose des kératinocytes médiée par CD4 et CD8
IVd : cellules T (IL8/CXCL8)→ inflammation neutrophilique
-gravité
Grade I : signes cutanéo-muqueux isolés : érythèmes pigmentés fixés, exanthèmes macula-papuleux, photosensibilisation
Grade II : Atteinte multiviscérale modérée : tachycardie, hypotension, hyperréactivité bronchique, toux, dyspnée, nausées
Grade III ; Atteinte multiviscérale sévère
Grade IV ; Arrêt cardio-circulatoire ou /et ventilatoire
- pustules exanthématiques aigues généralisées
- syndrome Toxic epidermal necrolysis (TEN)
- syndrome Stevens–Johnson (SJS)
- DRESS : Drug Reaction with eosinophils and systemic symptom
- choc anaphylactique, oedème laryngé
Mécanismes de la réponse immunitaire anti-médicament (anti-haptène)
1) Phase préimmunologique
-réactivité chimique ; fixation auxprotéines, fabrication de peptides hapténisés
→ métabolisme
→ polymorphisme génétique
Plusieurs mécanismes ont alors été proposés :
-certains médicaments peuvent se lier à une protéine endogène de haut poids moléculaire (concept haptène) afin d’être présentés par les cellules présentatrices de l’antigène (CPA) aux cellules T. Les pénicillines représentent un exemple de cette activation par le biais de protéines endogènes.
- certaines molécules deviennent immunogènes après métabolisation, modifiant ainsi leur capacité de fixation à une protéine endogène (concept pro-haptène). C’est le cas, par exemple, pour le sulfaméthoxazole métabolisé en nitroso-sulfaméthoxazole dans les cellules dendritiques.
- certains médicaments ont la capacité d’interagir avec les lymphocytes T sans haptenisation ou métabolisation préalable. Ce phénomène, appelé pharmacological interaction with immune receptors ou p-i concept, permettrait au médicament d’activer le système immunitaire adaptatif directement par des liaisons non covalentes avec le récepteur des cellules T et le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) exprimé sur les CPA
2) Phase de sensibilisation : le patient ne présente pas de manifestation clinique
→ activation des cellules dendritiques
→ présentation de l’haptène aux LyT
→ présence d’un répertoire de Ly spécifique pour les peptides hapténisés
→ activation des LyT
Plus le répertoire de lymphocyte T est grand et varié plus la réponse allergique est rapide. Ce ne sont pas les mêmes lymphocytes T qui vont reconnaître les mêmes peptides
C’est plus souvent le peptide modifié par l’haptène que l’haptène seul qui est cependant reconnu par le TCR.
- présentation des médicaments aux lymphocytes T (LyT) avec ou sans processing, c’est-à-dire avec ou sans digestion du médicament dans le réticulum endoplasmique de la cellule présentatrice de l’antigène (CPA)
- présentation avec ou sans liaisons covalentes entre le récepteur T (plus souvent TCRαβ) et les molécules HLA de classe II
3) Phase effective = le patient présente une pathologie
→ polarisation de la réponse des lymphocytes : Th1 (par IL12 provenant des macrophages ou IFN γ des NK → atteinte cutanée) vs Th2 (sous IL4 → IgE et anaphylaxie)
→ rôles des LyT régulateurs !
⚠ épitope reconnu par le CPA n’est pas forcément le même que celui présenté au LyT
Des HLA différents reconnaitront de manière différentes, des différents peptides
↪ polymorphisme génétique
Abacavir : HLA-B 57:01
HLAB57*01 + abacavir
Principaux médicaments produisant une réponse allergique
Type I : dédiée par IgE
• Antibiotiques : pénicilline, céphalosporine, quinolone, sulfamides
• Myorelaxants (pancurium, suxaméthonium)
Type II
• anémie hémolytique : pénicilline, nitrofurantoïne
• thrombocytopénie : quinine, sulfamide, rifampicine
• leucopénies : sulfamides
Type III
pénicilline, streptomycine, D-pinicillamine, AcM thérapeutiques
Type IV
Pénicilline, sulfamides
Hépatites cytotolytiques
Flucloxacilline, Sulfonamides, allopurinol, fluoroquinolone
Syndrome Stevens-Johnson, TEN, DRESS
Abacavir, carbamazépine, névirapine, allopurinol
