IMMUNO CLINIQUE - Traitement du lupus

Question 1

Médicaments utilisés dans le lupus

Answer 1

Les plus utilisés
→ antipaludiques de synthèse : chloroquine, hydroxychloroquine : traitement préventif des rechutes et traitement systémique de 1ere intention des manifestations dermatologiques en cas d’échec des traitements locaux)

→ thalidomide (2e intention des manifestation dermatologiques)

→ méthotrexate (2e intention des manifestations dermatologiques- hors AMM)

→ belimumab (3e intention)
Anticorps monoclonal ciblant une cytokine nommée BAFF, ayant un rôle essentiel pour la survie des lymphocytes B

→ Corticoides
• Lors de poussées
• En faible dose au long cours, hors AMM

→ Dapsone
• Formes cutanées sévères résistantes : lupus bulleux

→ Cyclophosphamide
• Glomérulonéphrite lupique sévère en traitement d’induction

→ Azathioprine
• Glomérulonéphrite lupique sévère en traitement d’entretien

→ Acide mycophénolique
• Glomérulonéphrite lupique sévère hors AMM

Question 2

Hydroxychloroquine (Plaquenil®)

Chloroquine (Nivaquine ®)

Answer 2

Antipaludiques de synthèse

• traitement préventif des rechutes de lupus systémique
• traitement systémique de 1ère intention des manifestations dermatologiques en cas d’échec des traitements locaux
• traitement de 1ère intention des manifestations ostéo-articulaires

MA mal connus

• inhibition des enzymes lysosomiales
• inhibition de production de superoxydes par les polynucléaires et les monocytes
• action immunosuppressive : ↓ sécrétion IL2 par les macrophages
• action anti-inflammatoire et antalgique grâce au groupement amine-4-quinolone
• délai d’action de 2 mois

Indications  :
☞ Lupus érythémateux disséminé
☞ Traitement de fond d'action lente de la PR de forme débutante et peu active, mais ne ralentit pas l'évolution sir le plan osseux +++
☞ Paludisme (Chloroquine)
☞ Prévention des lucites

Pharmacocinétique

• absorption rapide favorisée par un repas riche en graisses
• t1/2 > 40 jours

Administration

• surtout utilisées en association
• prise en fin de repas (troubles digestifs)

EI :
-Toxicité oculaire +++ dose-dépendante: troubles de l’accommodation : vision floue, opacification de la cornée voire rétinite pigmentaire irréversible (en traitement chronique+++) ⚠ surveillance
•Fréquent: trouble de l’accommodation, photophobie
•Peu fréquent : oedèmes, dépôts cornéens
•Rare: Rétinopathies pouvant être irréversibles
⚠ Accumulation au niveau de la cornée : formation de dépôts épithéliaux blancs grisâtres
⚠ Connaissance des signes d’alarmes :
•Modification champ visuel-scotomes
•Modification perception des couleurs

• acouphène, vertiges
• troubles cutanés : prurit, pustuloses, photosensibilisation
• cardiotoxicité : allongement du QT, troubles de la conduction, choc cardiotonique
• agranulocytose voire aplasie médullaire
• troubles digestifs : douleurs, nausées, vomissement : à prendre après le repas
• neuro myopathies : chloroquine

Surveillance :
-bilan ophtalmique avant et pendant le traitement : analyse de la vision des couleurs, de l’acuité visuelle, fond d’oeil et électrorétinogramme
=> arrêt du traitement si altération de la vision

• NFS et surveillance cardiovasculaire

CI :

• rétinopathies
• hypersensibilité
• allaitement
• enfants < 6 ans

PE :

• insuffisance rénale ou hépatique
• psoriasis (aggravation des lésions)
• porphyrie, déficit en G6PD (hémolyse)

Question 3

Méthotrexate à faible dose

Answer 3

• à faible dose ⚠
• hors AMM : Traitement de 2ème intention (en cas d’échec aux antipaludéens de synthèse) des manifestations dermatologiques

MA
Anti-folique : analogue de l’acide folique

✯ inhibition non spécifique de la dihydrofolate réductase qui empêche la réduction de l’acide folique (précurseur inactif) en acide tétrahydrofolique
→ inhibition de la synthèse des purines, de la thymidine et du métabolisme de l’homocystéine-méthionine

✯ inhibition de la thymidilate synthétase
→ inhibition de la synthèse de la thymidine (dUMP ne peut plus être métabolisé en dTMP)

✯ Inhibition de la AICAR (aminoimidazole-carboxamide ribonucléotide) transformylase
→ inhibition de la synthèse des purines
↑ AICAR = ↑ adénosine = effet anti-inflammatoire

Indications
Traitement de fond de 1ere intention
PR active par VO e sévère en IV de l’adulte : diminue la prolifération et la richesse cellulaire du pannus synovial

Posologie :
→ en monothérapie, 7,5 à 25 mg/semaine en 1 prise/ semaine : à noter sur ordonnance
+ acide folique 5mg/semaine en 1 prise 24 à 48h après le MTX car diminue son absorption
↪ ↓ toxicité gastro-intestinal et hépatique
↪ sans diminution significative de l’efficacité
↪ moins d’arrêt :
Bien que mal toléré, il permet de maintenir 50% à 70% des patients pendant 5 ans (alors que les autres traitements sont souvent arrêtés du fait des nombreux effets indésirables)

Autres indications

• psoriasis de l’adulte
• arthrite juvénile idiopathique résistante aux AINS
• utilisé comme anticancéreux pour les formes injectables

EI

• troubles digestifs : stomatites ulcéreuses, nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales
• toxicité hématologique : leucopénie, thrombopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire
• troubles hépatiques : augmentation des enzymes hépatiques selon la dose cumulée
• tox pulmonaire : toux sèche, fièvre noire voire dyspnée grave dose-dépendante, risque de fibrose pulmonaire et pneumopathie intersititielle aigue
• atteinte rénale
• alopécie
• sensibilité aux infections

Surveillances

• NFS : tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois
• Bilans mensuels hépatique et rénal (urée, créatinine, arrêt si transaminase > 3N)
• surveillance de la fonction respiratoire : radiographie thoracique
• surveiller les intercations médicamenteuses +++

CI
-hypersensibilité
-insuffisance rénale ou hépatique sévère
-insuffisance respiratoire chronique
-atteinte hématologique
-infection sévère (VIH, tuberculose)
⚠ tératogène : contraception fiable poursuivie (3 mois après arrêt chez les femmes, 5 mois chez les hommes)
-vaccin vivants atténués (fièvre jaune, BCG)
- IM réduisant l’élimination rénale du MTX (majore son hématoxicité) : probénécide (inhibe OAT, utilisé dans la goutte), aspirine à forte dose, phénylbutazone

AD

• vaccin vivant atténué
• AINS si MTX > 15 mg
• pénicilline
• inducteur enzymatique

PE

• immundépresseurs
• néphrotoxiques
• sulfamides et AINS si MTX < 15 mg

Pharmacocinétique
A : absorption rapide par voie orale
M : métabolite hépatique (7-hydroxy-MTX)
E : rénal du MTX et de son métabolite : filtration glomérulaire + sécrétion tubulaire
☞ triméthoprime, aspirine = compétition sur la sécrétion tubulaire ⚠ accumulation du méthotrexate

Question 4

Thalidomide

Answer 4

2 énantiomères interconvertibles in vivo

✯ S-Thalidomide

• inhibition du facteur de croissance angiogénique
• modification des molécules d’adhésions
• tératogène ⚠

✯ R-Thalidomide

• ↓TNFα, IL6, IL1β
• ↑ IL2, IFN γ
• sédatif

Effets principaux
• immunomodulateur
• anti-inflammatoire
• potentiellement antitumoral
• sédatif
• tératogène : anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l’enfant à naître
après exposition pendant la grossesse : phocomélies

Recommandation Temporaire d’Utilisation (RTU)
• Traitement de 2ème intention des manifestations dermatologiques du lupus : formes cutanées du lupus érythémateux, y compris la maladie de Jessner-Kanof, après échec des antipaludéens de synthèse
• Voie orale : 1x/ j le soir

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en dermatologie, médecine interne, stomatologie et gastro
entérologie et hépatologie

Prescription limitée à un mois de traitement pour les femmes en âge de procréer

EI
☞ risque accru de thrombo-embolie veineuse (TVP, EP) et artérielle (IDM, AVC) pas retrouvé en monothérapie
→ thromboprophylaxie au cas par cas chez les patients avec facteurs de risque

☞ ⚠ réactivation virale grave, en particulier chez des patients avec ATCD d’infection par le VZV ou le VHB
→ sérologie VHB avant traitement, si positive : consultation spécialisée
↪ surveillance +++

☞ HTAP
• évaluer signes maladies cardio-pulmonaires avant mise sous traitement

Contre-indications
• Femmes enceintes
• Femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions requises par le
Programme de Prévention de la Grossesse ne soient remplies
• Patients dans l’incapacité de respecter les mesures de contraception exigées

✯ Plan de minimisation du risque
-système de distribution contrôlée: avant toute livraison de traitement dans une pharmacie hospitalière (médecin prescripteur + pharmacien) : kits d’information
-programme de prévention des grossesses
- système de surveillance de l’utilisation hors AMM
• Fiche initiale de recueil à remplir par le prescripteur et le pharmacien
- suivi à long terme des patients inclus dans les essais cliniques : survenue potentielle de cancers secondaires

✯ Programme de prévention des grossesses
- Définir la catégorie
• Hommes
• Femmes dans l’impossibilité de procréer
• Femmes en âge de procréer
- Informer les patients du risque tératogène
- Confirmer que le patient a compris → accord de soins + carnet
- Pour les hommes
• Thalidomide présent dans le sperme
→ préservatif si partenaire enceinte ou sans contraception efficace
→ pas de don de sperme pendant le traitement et pendant une semaine après l’arrêt

Pour les femmes en âge de procréer :
- Méthode contraceptive appropriée ou abstinence totale
- Si suspicion de grossesse : arrêt immédiat + avertir médecin
- Accord de soins + carnet patient
☞ A chaque prescription
• Test de grossesse sérologique mensuel négatif < 3 jours / prescription
• date et résultat du test de grossesse inscrit dans carnet patient

Dispensation
- Fiche de recueil initial à remplir
- Test de grossesse négatif
- Délai entre prescription et
dispensation < 7 jours

Question 5

Belimumab Benlysta® IV ou SC

Answer 5

1x/semaine
- anticorps monoclonal humain de type IgG1λ spécifique de la protéine BLyS

• Blys (= BAFF) : protéine soluble humaine activant les lymphocytes B : facteur de survie des Ly B
→ inhibition de la survie des Ly B auto-réactifs
→ diminution de la différenciation des Ly B en plasmocytes producteurs d’Ig
= Diminution taux LyB et taux Ac anti-ADN

Indication
• en association au traitement habituel, chez les patients adultes atteints de lupus systémique actif avec présence d’autoanticorps et activité de la maladie élevée (définie par exemple par la présence d’anticorps anti-ADN natif et un complément bas) malgré un traitement standard
= 3ème intention dans les lupus avec manifestations dermatologiques ou ostéo-articulaires

EI
• Réactions d’hypersensibilités sévères voire fatales → 1ère administration en milieu hospitalier
• Infections
• LEMP : leucoencéphalopathie multifocale progressive
☞ surveillance des symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques
• Risque de cancers et syndromes lymphoprolifératifs

Question 6

Furosémide contre les oedèmes ?

Answer 6

Diurétiques de l’anse

• MÉCANISME D’ACTION

• inhibent la réabsorption d’eau au niveau de la branche d’eau descendante de l’anse de Henné
• inhibent le co-transporteur Na//2Cl de la partie ascendante et la réabsorption passive du Mg+ et du Ca2+

Effet natriurétique limité par la stimulation de l’aldostérone mais majorant l’hypokaliémie.

• INDICATIONS
Les seuls utilisables si INSUFFISANCE RÉNALE +++
- à faible dose, dans l’HTA (échappement après 1-2 ans par stimulation du SRAA, donc associer un β bloquant, IEC ou ARA II)
- à forte dose, pour les oedèmes lors de syndrome néphrotique, insuffisance rénale diabétique, insuffisance cardiaque ou OAP

• CINETIQUE
Biodisponibilité :
- furosemide = 50%
- bumétanide : 90%

Action : rapide et puissante, mais brève

Elimination urinaire

• EFFETS INDESIRABLES 
Spécifiques des diurétiques de l'anse : 
- hypocalcémie 
- ototoxicité du furosémid eà forte dise 
- polyurie, pollakiurie 

Communs avec les thiazidiques : 
- hypokaliémie (thiazidiques +++) 
↪ majoration de l'hyperammoniémie chez le cirrhotique 
- hyponatrémie 
- hypoMg 
- déshydratation 
- alcalose métabolique 
- allergies 
- troubles métaboliques (diurétiques thiazidiques ++++) 
→ hyperlipidémie 
→ hyperglycémie 
→ hyperuricémie 

• CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

☞ CI

• allergies aux sulfamides
• encéphalopathie hépatique (cirrhose)
• obstacle sur voie urinaire
• déshydratation
• hypokaliémie ou hyponatrémie sévère
• grossesse (sauf le furosémide), allaitement

☞ AD
- lithium (augmentation de la lithémie)