IMMUNO CLINIQUE - IV- 34. Déficits immunitaires congénitaux.

Question 1

Déficit immunitaires congénitaux : définitions ?

Answer 1

Les déficits immunitaires peuvent être primitifs = congénitifs = héréditaires ou acquis

Déficit immunitaire : toute situation du système immunitaire fragilisant l’organisme de façon passagère ou durable et favorisant la survenue d’infections graves
- 1ere ligne de défense : peau, muqueuse, flore saprophyte
- 2e ligne de défense
> phagocyte : neutrophiles, macrophages
> inflammation et fièvre
> médiateurs antimicrobines
> complément
- 3e ligne de défense : lymphocytes spécifiques B et T, anticorps

Il s’agit donc de syndromes dus à une anomalie de l’une ou l’autre lignée cellulaire impliquée (lymphocytes T, B, polynucléaires, macrophages) dans la créponse immune

Classification des déficits immuniatires
> déficits de l’immunité innée
> déificts de l’immunité adpatative
- déficits de l’immunité humoraux : lymphocytes B
- lymphocytes immunitaires combinés : lymphocytes B et T

Les déficits immunitaires (DI) comprennent un vaste ensemble d’af­fections du système immunitaire pouvant associer à des degrés variables

• une susceptibilité accrue aux infections
• des mani­festations immunopathologiques : allergie, inflammation, auto­immunité
• lymphoprolifération, tumeurs malignes (notamment lymphomes)

NB : système immunitaire :

• défense contre les infections
• mécanisme homéostatiques
• immunosurvellance

Question 2

Circonstances cliniques de découverte d’un déficit immunitaire congénital

Answer 2

Notion d’un déficit connu ou suspecté dans la famille ou la fratrie : lorsque le déficit est bien caractérisé, le diagnostic anténatal est souvent possible

-les signes évocateurs sont dominés par l’infection et les troubles digestifs
> infectio +++ : localisée ou généralisée, à répétition, de type bactérien, viral, mycosique ou parasitaire
> troubles digestifs : dominés par la diarrhée chronique sévère, précoce, rebelle aux traitements classiques et/ou par une cassure de la courbe du poids

Question 3

Signes d’alerte généraux d’un DIP ?

Answer 3

> 2 sinusites/an
> 2 mois d'antibiothérapie
2 infection sévères ou 2 pneumopathies/an
épisodes de fièvre inexpliqués
-mycose cutanéo-muqueuse
antécédents familiaux

Enfant
8 otites/an
retard staturo-pondéral
recours à une antibiothérapie IV

Adulte
2 otites/an
diarrgée chronique
infections virale répétées
dilatation des bronches
pathologiques auto-immunes

Question 4

Etude de l’immunité innée = immunité non spécifique

Answer 4

• numération des polynucléiaires : granulopénie si < 1000 granulocytes/mm³
• étude fonctions des polynucléaires lorsque nombre normal ou augmenté ; chimiotactisme, phagocytose et étude de la fonction bactéricide
• dosage du complément total et des fractions spécifiques

Question 5

Etude de l’immunité adaptative (responsable de la mémoire immunitaire)

Answer 5

Signes d’alerte

=> Examens de 1ere intention :
→ hémogramme :
-lymphopénie oriente vers un déficit immunitaire primitif de la réponse immunitaire cellulaire (à interpréter en fonction de l’âge : hyperlymphocytose physiologique du jeune enfant
☞ surtout chez l’enfant chez qui elle revêt une importance particulière puisqu’il existe une lymphocytose physiologique de l’enfant)
☞ Chez l’adulte, un résultat est significatif s’il est inférieur à 1 G/L. Une lymphocytose peut traduire une leucémie lymphoïde chronique. L’anémie ou la thrombopénie sont habituellement des stigmates d’auto- immunité, parfois associée au déficit immunitaire.

• anémie, thrombopénie et/ou neutropénie : maladie auto-immune associée ?

> dosage pondéral des Ig G/A/M (EPS)

• immunonéphélémétrie
• ininterprétable avant 6 mois (Ig maternelles)
• si anomalies : orientation vers un déficit immunitaire de la réponse humorale ou déficit immunitaire combinés

→ sérologies post-vaccinales
-technique ELISA
-sérologie anti-tétanique, diphtérie, polio, Haemophilus, pneumocoque
-appréciation de la capacité de production d’anticorps spécifiques “antiprotéiques” ou “anti-polysacharidiques”
> anticorps antiprotéiques : coopération LyB/LyT, produits après infection ou vaccination (vaccin anti-tétatinqiue, vaccin conjugué anti-pneumoque)
> anticorps anti-polysaccharidiques : réponse lymphocytaires B, produits après infcetion par germe encapsulé (pneumocoque) ou après vaccination (vaccins non conjugués anti-méningocoques). Ininterprétable avant 2 ans

=> Anomalies + anamnèse + clinique

=> Examens de 2e intention
→ Immunophénotypage des lymphocytes B, T, NK :
- permet le diagnostic d’une leucémie lymphoïde chronique chez l’adulte. Le déficit peut être quantitatif avec la mise en évidence d’une lymphopénie (B dans l’agammaglobulinémie, T dans les déficits immunitaires combinés [± sévères] sous-populations CD4/CD8 pour le VIH).
-immunofluorescence : analyse par cytométrie
-interprétation en valeur absolue et en fonction de l’âge
> LyT : CD3, CD4, CD8 (CD45 RO/CD45 RA)
> LyB : CD19, CD20
> LyB mémoires : CD27+ IgM - IgD -
> NK : CD16, CD56

→ Tests fonctionnels : Prolifération lymphocytaires T aux mitogènes/Ag vaccinaux
- test in vitro de transformation lymphoblastique
-mesure de la capacité proliférative “non spécifique” vis-à-vis de mitogènes
-mesure de la capacité proliférative vis-à-vis d ‘Ag vaccinaux :
> sensibilisation antérieure obligatoire par vaccination
> interprétation dans l’année suivuivant la vaccination, sinon rappel vaccinal et contrôle ultérieur (3 à 6 semaines)

→ Dosage des immunoglobulines/ sous-classes IgG :

• néphélémétrie, prescrit après 18 mois
• électrophorèse des protéines sériques ± immunofixation (indispensable chez l’adulte pour écarter une gammapathie monoclonale) ; dosage pondéral des IgG, A, M (mise en évidence d’une hypogammaglobulinémie glo- bale ou sélective) ; dosage des sous-classes d’IgG (IgG1 à 4).

→ Imagerie

• radiographie du thorax chez l’enfant (ombre thymique),
• scanner thoracique (thymome, dilatation des bronches, nodules pulmonaires, adénopathies médiastinales),
• échographie ou scanner abdominal (adénopathies profondes, splénomégalie).

→ Recherche de mutation en fonction de l’orientation
- recherche des mutations de plus de 150 gènes identifiés dans des déficits immu- nitaires primitifs est possible dans des laboratoires spécialisés. Elle permet un conseil génétique et un diagnostic anténatal.

Question 6

Immunité innée

Answer 6

Mécanismes d’activation cellulaires immédiats consécutifs à l’invasion par des micro-organismes et/ou à une stimulation par un médiateur de l’inflammation
> activation du complément
> recrutement des phagocytes``
> reconnaissance des microorganismes par les phagocytes
> opsonisation et phagocytose
> destrcution de l’agent pathogène par des mécanismes dépendants ou non de l’oxygène
> libération de cytokines
> entretien de la réaction inflammatoire
=> nécessité absolue de cette succession d’étapes

Question 7

déficits dans la voie du complément

Answer 7

Déficit du complément

• déficit en C3, C5, C6, C7 et même C8
• déficits en protéines régulatrices

Clinique

• la plupart de ces déficits sont hétérozygotes de fréquece variable
• responsables de manifestations auto-immunes et d’infections bactériennes à germes encapsulés (méningites à méningocoques)
• il existe aussi des auto-Ac contre plusieurs protéines du complément (C1q dans le lupus)

Question 8

Déficit en protéines précoces de la voie classique C1; C4, C2

Answer 8

• transmisison autosomale récessive
• forte association au lupus érythémateux systémique
• déficits complets => 90% lupus
• bases moléculaires variées

Question 9

Déficit en C3

Answer 9

infections bactériennes récidivantes, ORL, pulmonaires

Question 10

Déficit en protéines régulatrices

Answer 10

• H et I : infections bactériennes, syndrome hémolytique et urémique
• properdine (lié à l’X), infections à Neisseria meningitis
• DAF : hémoglobinurie paroxystique nocturne, infections à E. coli

Question 11

Déficits en composants terminaux du complexe d’attaque membranaire (C5 à C8)

Answer 11

infections systémiques et méningites à Neisseria meningitidis

Question 12

Déficit en MBL

Answer 12

susceptibilité aux infections méningococciques sur les 3 mutations

Question 13

Déficit en C1-inhibiteur = angio-oedème héréditaire

Answer 13

oedème localisés, à répitition, de la peau et des muqueuses (larynx, intestin) de gravité variable
Notion de crises
Risque de complication lymphoproliférative et de maladie auto-immune

Mécanisme
Pas de limitation de l’auto-inactivation spontanée du C1
-Le C1-inhibiteur jour un rôle dans le système des kinines, de la plasmine et de la coagulation

Transmission
Héréditaire (autosomique dominant) 1/50 000 naissances en France
> 50 mutation sconnues dans le chromosome 1
> quantitatif (absence) ou qualitatif (non fonctionnel)
Acquise : auto-aAc anti C1-inh

Traitements
> C1-inhibiteur concentré issu de plasmas humains ou C1-inhibiteur recombinant humain
> androgènes atténués (danazol), antibibrinolytiques au long court
> antagoniste des récepteurs de la bradykinine (icatibant) : inhibe la vasodilatation et l’oedème
> inhibiteur de la kallicréine (ecallantide)

Question 14

Exploration biologique du complément en pathologie humaine

Answer 14

• dosage fonctionnel de l’activité complémentaire globale (CH50, C2, C4, C1inh)
• dosage immunochimique de la plupart des composants individuels possible mais non réalisé en pratique courante

-autres explorations plus poussée
> recherche d’auto-Ac par ELISA
> études par Western-Blot
> Etudes génotypiques

Question 15

Anomalies fonctionnelles des neutrophiles : granulomatose septique familiale CGD

Answer 15

-transmisison : récessive liée au sexe ou encore autosomique récessive
exemple typique : les femmes sont vectrices et généralement asymptomatiques

-mécanisme
> déficit en NADPH-oxydase (NOX2)
> absence d’explosion oxydative, toutes les autres fonctions sont normales

-Signes cliniques
> infections précoces (au cours de la 1ere année) sévères à répétition
> infections bactérienne (en particulier à Staphylococcis aureus) ou fongique (Candida et Aspergillus)
> infections siégeant au niveau de la peau, des ganglions, de la sphère ORL ou du foie

-Evolution : cette affection évolue avec formation de granulomes digestifs et cutanés

-Stratégie diagnostique
> dépistage : test au Nitro Bleu de Tétrazolium ou cytométrie en flux : explosion oxydative effondrée
=> test de réduction au NBT : sang total + bactéries + NT
=> activation de la NADPH-oxydase
=> grains noirs de formazan visibles en microscopie optique

-Confirmation : quantification des formes réactives de l’oxygène
> chimioluminescence
> spectrométrie (anion superoxyde)
> CMF (H2O2)
> analyse des composants de la NADPH-oxydase par western blot : mise en évidence du composant absent
-séquençage du gène correspondant et recherche de mutation
-analyse famililale : femmes conductrices de la forme liée à l’X : sous-population fonctionnelle (50%)
- diagnostic prénatal et pré-implantatoire : villosités choriales (11 semaines) : génotypage

Traitement
> traitements anti-infectieux symptomatiques
> antibiotiques et antifongiques en prophylaxie au long cours
- cotrimoxazole : 5mg/kg/j
- itraconazole : 100mg/j

-greffe de cellules souches hématopoïétiques ; de plus en plus réalisée et efficace > 90% si donneur de la fratrie.

Question 16

Déficit immunitaires humoraux

Answer 16

> Rôle des anticorps

• neutralisation des toxines bactériennes
• bactéricide via le Ccomplexe d’attaque membranaire des bactéries Gram négatif
• opsonisation : bactérie Gram + et des Entérobacteries
• Inhibition adhérence microbienne aux muqueuses

> Conséquences du déficit en anticorps (germe à développement extracellulaire)

• survenue d’infections à bactéries extracellulaire : S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus et entérobactéries (Salmonelle, Shigella, Campylobacter)
• infections des voies respiratoires (ORL et pulmonaires)
• inections digestives (entérobactéries, Giardia intestinalis, enterovirus)

Les déficits immunitaires humoraux représentent 70% des déficits immunitaires primitifs dont la majorité sont des déficits en IgA

• LyT : normaux, prolifération LyT normale
• LyB : LyB normaux ou en diminution ou nuls, souvent diminution de IgG
• autre : sérologie vaccinales diminuées

Question 17

Maladie de Bruton ?

Answer 17

A-γ-globulinémie liée au sexe

• prévalence 1/380 000 naissance, révélée vers 1 an
• muattion d gène XLA => déficit en Bruton-tyrosine kinase (Btk)
• signes cliniques : prédisposition aux infections chroniques à entérovirus 1/3 décès
• infections de la sphère ORL (otites 70%), pulmonare (pneumopahies 60%) et méningo-encéphalites (10%) surviennent après le 6e mois

-signes biologiques :
> blocage au stage pré-B : pas ou très pe LyB et peu d’Ig circulants : IgA et IgM = 0, IgG < 2g/L
-lymphocytes T ne sont pas affectés

-transmission récessisve liée à l’X : graçons atteints sans amygdales et ganglions très petits

-Diagnostic :
> le diagnostic repose sur l’absence de LyB et d’Ig sériques
> le diagnostic prénatal est possible (gène Btk)

Traitement
substitution à vie par administration d’IgG polyvalentes
toutes les 3 à 4 semaines par voie intraveineuse
ou toutes les semaines, 1 injection sous-cutanée

suivi immunologique : dosage des IgG résiduelles 2 fois par an : cible ≈ 6g/L
suivi clinique : amélioration clinique
antibioprophylaxie selon la présence ou non de dilatation de bronches :
→ absence de dilatation de bronche : cotrimoxazole
→ si dilatation de bronches : azithromycine
→ si colonisation par Pseudomonas aeruginosa, ajout de la tobramycine

vaccin recommandé grippal annuel inactivé
kinésithérapie pour éviter la surinfection des bronches

Question 18

Déficit immunitaire commun variable (DICV)

Answer 18

Déficit primitif en anticorps
Prévalence 1/30 000

Les plus fréquents déficits immunitaires primitifs symptomatiques révélés à l’âge adulte (20-30 ans)

• diagnostic différentiel : groupe hétérogène
• rare chez les sujets asiatiques et exceptionnelle dans la population noire
• 20% formes familiales

Signes clinqiues
> infections bactériennes : sphère ORL (sinusites), et poumons (bronchites, pneumopathies) dues principalement à pneumocoques et H. influenzae
> complications : maladies auto-immune (cytopénie), lymphome, dilatation bronchique, cholestase hépatique…

Signes biologiques :
> anomalies de la maturation des LyB
> défaut de production des Ig : IgG < 5g/L (défaut de production Ac spécifiques) +/- IgA +/- IgM
> Diminution du taux de LyB mémoires CD19+ CD27+ à 2%

Traitement : Ig polyvalentes normales humaines en IV
substitution à vie par administration d’IgG polyvalentes
toutes les 3 à 4 semaines par voie intraveineuse
ou toutes les semaines, 1 injection sous-cutanée

suivi immunologique : dosage des IgG résiduelles 2 fois par an : cible ≈ 6g/L
suivi clinique : amélioration clinique
antibioprophylaxie non systématique (seulement si infections récurrentes malgré traitement bien mené) selon la présence ou non de dilatation de bronches :
→ absence de dilatation de bronche : cotrimoxazole
→ si dilatation de bronches : azithromycine
→ si colonisation par Pseudomonas aeruginosa, ajout de la tobramycine

vaccin recommandé grippal annuel inactivé
kinésithérapie pour éviter la surinfection des bronches

Question 19

Syndrome hyper IgM

Answer 19

Asymtomatique jusqu’à 1 ou 2 ans

Transmission : liée à l’X ou autosomique récessive

Mutation de ligand de CD40 (CD40L par les LyT ce qui entraîne un défaut de commutation isotypique (switch) : défaut de coopération T/B

> Signes cliniques : infections sévères opportunistes dans les 2 ans de vie (CMV, P. jirovecii)

> Signes biologiques

• Augmentation polyclonale des IgM
• Absence quasi-totale IgG, IgA, IgE

Question 20

Déficit sélectif en IgA

Answer 20

Le plus fréquent des déficits immunitaires primitifs asymptomatiques révélés à l’âge adulte : 1/1000

Souvent de découverte fortuite IgA < 0,05g/L (N = 0,8-3,6 g/L)

Augmentation fréquente IgG et IgM

Prédisposition aux infections respiratoires

Souvent associé à

• un déficit en sous-classe IgG (IgG2, IgG4)
• une maladie auto-immune
• des allergies

Question 21

Déficits sélectifs en sous-classe des IgG

Answer 21

Exploration après 2 ans

• infections digestives et respiratoires récidivantes
• IgG2 : infections S. pneumoniae et H. influenzae
• Concnetration totale des IgG parfois normale, taux normaux des IgG A/D/M/E
• Diminution Ig2 +/- IgG4 ou diminution isolée IgG3

Question 22

Déficits immunitaires combinés (LyT et LyB)

Answer 22

Déficit de la réponse cellulaire et humorale

Déficit qualitatifs et/ou quantitatifs en LyT
Prolifération basses ou inexistantes

=> déficit combinés sévères (DICS)
=> déficit immunitaires combinés (DIC)

Conséquence de l’absence de lympocytes T : infections sévères à germes intracellulaires

• virus : HSV, VZV, CMV
• parasites : Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii
• champignons : Cryptococcus neoformans
• Bacteries : mycobactéries, Listeria

Signes d’alerte précoce

• Hémogramme
• Dosage pondéral des Ig G/A/M
• Sérologie vaccinales
• Analyse phénotypique lymphocytaire
• Prolifération lymphocytaire T

ANOMALIES
=> DIC
-sérologies vaccinales diminuées
-LyT normaux ou diminués
-Prolifération T basses

=> DICS
-sérologies vaccinales diminuées
-LyT = 0
-Proliférations T = 0
Aymphopénie < 1,5 G/L
-IgA/IgAG diminuée

Question 23

DICS = Déficits immunitaires combinés sévères

Answer 23

• très rares : 1/100 000
• graves, souvent mortels avant l’âge de 1 an
• diagnostic est une urgence médicale

Clinique
- manifestations infectieuses précoces, surtout de nature opportuniste, surviennent à partir du 2e ou 3e mois :
ORL, pulmonaires, digestives avec hypotonie et cassure de la courbe staturo-pondérale
-retard du développement

Biologie

• il n’existe pas de lyT (parfois présence de LyT d’origine maternelle)
• LyB parfois présents
• le taux des IgG est ininterprétable au cours du premier mois de la vie
• diagnostic prénatal est possible

Traitement

• greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH)
• thérapie génique

Question 24

Classification des déficits immunitaires combinés sévères (DICS)

Answer 24

1) DICS T- B- (NK+)
- défaut d’expression TCR, BCR (anormalie de maturation lymphocytaire)
> anomalie recombinaisons VDJ = mutations de gènes codant les recombinases RAG1 et RAG2
> défaut de réparation de l’ADN : mutations du gène codant pour la protéine Artemis
BCR = 0
TCR = 0
Ig = 0

2) DICS T- B- (NK-)
- déficits liés à l’apoptose des précurseurs : mort des thymocytes/lymphocytes
> mutation du gène codant l’adénosine désaminase (ADA) : trouble du métabolisme des purines affectant le développement et la fonction des lymphocytes => lymphopénie très sévère
> mutation du gène codant l’adénylate kinase 2 :
- dysgénésie réticulaire enzyme impliquée dans le métabolisme énergétique mitichondriale
- problème de différenciation lymphocytaire

3 DICS T- B (NK-)
-Transmission liée à l’X : 20% des diCS B non fonctionnels
> mutation du gène codant la chaîne γc partagée par de nombreux récepteurs de cytokines : IL-2R, IL-4R; IL-7R; IL-15R (le plus fréquent des DICS)
1) défaut d’interaction IL7/IL-7R : déficit en LyT
2) défaut d’interaction IL 15/IL-15R : déficit en NK
3) défaut en nombre normal mais fonction altérée : taux Ig diminué

Question 25

Syndrome de Di George

Answer 25

Embryopathie caractérisée par l’absence de thymus et de parathyroïde

• Appartient aux DICS si absence totale de thymus
• Diminution ou absence de LyT et baisse du taux Ig
• Transmission autosomique dominante (translocation 22q11)
• Cardiopathies, hypocalcémie, dysmorphie

Traitement ; allogreffe, hormones thymiques et greffes de celluels thymiques

Question 26

Déficit immunitaire combinés (DIC)

Answer 26

• Déficit CD40/CD40L : défaut de coorpération B/T
• Déficit en HLA II : anomalie de facteurs de transcription lymphopénie T CD4, hypo-γ-globulinémie, prolifération aux antigènes vaccinaux = 0

Exemples :

• Syndrome de Wiskott-Aldrich
• Ataxie-télangiectasie

Question 27

Syndrome de Wiskott-Aldrich

Answer 27

Mutation gène WASP (polymérisation actine)

• transmission liée à l’X
• diminution du taux de LyT CD8 et d’Ig
• thrombopénie, eczéma, maladie auto-immune (vascularites), lymphomes associés

Question 28

Ataxie- télangiectasie

Answer 28

• Mutation gène ATM : défaut de réparation ADN
• transmission autosomique récessive
• Signes neurologiques (ataxie) : problèmes de démarche et mouvements oculaires
• télangiectasie : dilatation des petits vaisseaux
• diminution taux IgG, A, E
• Lymphopénie et défaut fonctionnel LyT

Question 29

Complications

Answer 29

INFECTIONS
→ DIP de l’immunité innée
> infection à pyogènes (streptocoques, staphylocoques)
> infections à champignons (candidose, Aspergillus)

→ DIP de la réponse immunitaire humorale
> Infections bactériennes sévères responsables de méningites (H. inflenzaz), pneumonies (S. pneumoniae)
> ou infections répértée (infections ORL, bronchiques)
☞ Toute surinfection (bronchique, ORL) doit être systématiquement traité par antibiotiques afin d’éviter
le développement de complications (notamment dilatation des bronches).

→ DIP de la réponse immunitaire cellulaire
> Infections précoces sévères (CMV)
> Et/ou infections à germes opportunistes (Pneumocystis jirovecii, Aspergillus)

=> conséquences :

• dilatation des bronches : agamma et hypogammaglobulinémie
• graulome : agranulocytose septique chronique et hypogammaglobulinémie

CANCERS SECONDAIRES
- syndromes lympho-prolifératisf, parfois cancer solide
- lymphome non hodgkiniens
→ ataxie-télangiectasie
→ déficit immunitaire commun variable
→ VIH/SIDA

AUTO-IMMUNITE
-Complications ostéo-articulaires
> arthrite infectieuse
> polyarthrite chronique aseptiques
> complications osseusesinfectieuses rares
> lésions osseuses spécifiques de certains déficits

-maladies auto-immunes
> surtout pour DIC humoraux ou de complément

→ déficit immunitaire commun variable
→ syndrome de Wiiskott-Aldrich

Question 30

Déficits touchant le système immunitaire inné ?

Answer 30

Neutropénies congénitales sévères
Granulomatose septique chronique

1. Neutropénies congénitales sévères
   - blocage de maturation des progéniteurs granuleux entraînant une agranulocytose profonde (polynucléaire neutrophiles < 0,2 G/L)
   - mutation la plus fréquente : mutation du gène codant pour l’élastase des neutrophiles (ELANE
   - infection sévères et précoces
   - traitemnet : administration à vie de facteurs de croissance des granuleux G-CSF par voie SC
   - tous les épisodes infectieux doivent être traités efficacement (antibio­thérapie parentérale, antifongiques)
   - risque de transformation en myélodysplasie ou leucémie aigue myéloblastique nécessite la surveillance régulière du myélogramme et du caryotype
2. Granulomatose septique chronique
   - mutations des différents sous-unités de la NAPDH oxydase entraînant un défaut microbiocide des macrophages et des polynucléaires neutrophiles
   - mais ces cellules sont présentes à un taux normal
   - forme la plus fréquente : récessive liée à l’X (gène CYBB)
   - les autres formes sont autosomiques récessives
   - susceptibilité aux infections bactériennes catalase + (S. aureus, Salmonella spp, Burkholderia sp). et fongiques (champignons filamenteux comme Aspergillus sp)
   - des granules inflammatoires se développent dans différents organes (tube digestif notamment), réalisant un aspect de maladie de Crohn
   ☞ peuvent nécessiter une corticothérapie (qui majore le risque infectieux)
   Les manifestations débutent le plus souvent dans l’enfance, mais le déficit peut être diagnostiqué tardivement, parfois à l’âge adulte`- le traitemnet repose sur la prophylaxie à vie des infections bactériennes (cotrimoxazole car bonne pénétrante cellulaire) et des infections fongiques (itraconazole, azoté ayant une activité antiaspergillaire).

Comme dans les neutropénies congénitales sévères, l’allogreffe de moelle peut être indiquée.

Question 31

Déficits touchant le système immunitaire adaptatif

Answer 31

→ Déficit immunitaire combiné sévère (DICS)
- défaut de développement complet des lymphocytes secondaires (mutations de gènes RAG1/2 ou pour des récepteurs à certaines cytokines)
- lymphopénie apparente dès la naissance
- atrophie précoce du thymus (organe de développement des lymphocytes T) visible sur un simple cliché du thorax. - début des manifestations est très précoce, vers le 3e mois, par des infections opportunistes (pneumocystose, candidose) ou une diarrhée importante avec retard de croissance staturo-pondéral.
⚠ Les déficits sont constamment létaux en l’absence d’allogreffe. Des protocoles de thérapie génique sont en cours de développement.

→ Le syndrome de Wiskott-Aldrich

• caractérisé par la triade eczéma, déficit immunitaire et thrombopénie avec microplaquettes
• lié à la mutation du gène WAS qui entraîne une anomalie de migration et d’activation des lymphocytes T.
• auto- immunité est fréquente (anémie hémolytique auto-immune)
• formes peu sévères sont compatibles avec une survie prolongée.
• traitement repose sur la prophylaxie des infections opportunistes (cotrimoxazole, valaciclovir) et sur la substitution par immunoglobulines polyvalentes. Une corticothérapie prolongée ou la splénectomie sont parfois nécessaires pour traiter les complications auto-immunes (majoration du risque infectieux). L’allogreffe est indiquée dans les formes sévères.

→ Ataxie-télangiectasie = syndrome de Louis-Bar

• mutations du gène ATM entraînent un défaut de réparation de l’ADN.
• télangiectasies oculocutanées + ataxie débutant généralement à l’âge de la marche qui s’aggrave progressivement et une grande susceptibilité aux tumeurs malignes. Un déficit immunitaire d’inten- sité variable (cellulaire ou seulement humoral) est présent dans environ la moitié des cas.

NB : manque de coordination, trouble du langage, trouble de déglutition, troubles respiratoires

Question 32

Déficits B ou humoraux

Answer 32

→ Agammaglobulinémies

• la plus fréquente = maladie de Bruton
• agammaglobilinémie liée à l’X
• liée à une mutation du gène Btk qui entraîne une absence complète de développement des lymphocytes B
• les autres cellules du système immunitaire se développent et fonctionnent normalement
• le déficit est exclusivement lié à l’absence d’immunoglobulines
• les symptômes débutent entre le 6e et 9e mois de vie (après élimination des AcM transmis passivement pendant la grossesse)
• les infections touchent la sphère ORL et bronchopulmonaire + infections intestinales (Giardia intestinales) ou à entérovirus (encéphalites!).
• Le traitement repose sur la substitution à vie par immunoglobulines polyvalentes.
• Le pronostic est excellent chez les patients correctement substitués

Question 33

déficit immunitaire primitif de révélation adulte

Answer 33

Il s’agit le plus souvent de déficit de l’immunité adulte

→ Déficit en IgA

• il s’agit du plus fréquent des déficits primitifs : 1/600 individus
• rarement symptomatique (infections surtout ORL)
• parfois associé à un déficit en sous-classe d’IgG (déficit en IgG1, déficit en IgG2 +/- IgG4)

→ Déficit immunitaire commun variable (DICV)

• c’est le plus fréquent des déficits immunitaires primitifs symptomatiques de l’adulte (1 individu sur 25 000)
• mécanismes génétiques sont le plus souvent non identifiés et probablement multigéniques
• hypogammaglobulinémie est constante mais variable
• certains patients présentent un déficit T variable associé (infections opportunistes)
• Les infections opportunistes sont liées au premier plan à l’hypogammaglobulinémie.
• Les patients présentent souvent des complications auto-immunes, hyperplasie lymphoïde, granule ou des lymphomes
• symptômes débutent vers 15-25 ans mais le diagnostic est souvent tardif : 30-40 ans
• traitement: antibiotiques de toute infection et la kinésithérapie respiratoire pour prévenir les séquelles, notamment la dilatation des bronches

Question 34

Déficits immunitaires secondaires

Answer 34

• infection par le VIH
• iatrogènes (corticoïdes, traitement immunosuppresseur, trans- plantation)
• secondaires à une hémopathie lymphoïde B mature (leucémie lymphoïde chronique et myélome).

→ Hémopathies lymphoïdes B :
- la leucémie lymphoïde chronique et le myélome s’accompagnent souvent d’une hypogammaglobulinémie parfois responsable d’infections qui peuvent survenir même chez les patients non traités.
☞ L’infection révèle parfois l’hémopathie sous- jacente (25 % des cas). La chimiothérapie ou la corticothérapie par- fois utilisée majorent le risque infectieux. Il existe aussi une atteinte de l’immunité cellulaire au cours de la leucémie lymphoïde chronique qui peut être démasquée par le traitement avec un risque d’infections opportunistes (prévention prophylaxie par cotrimoxazole et vala- ciclovir). La substitution par immunoglobulines poylvalentes est indiquée quand l’hypogammaglobulinémie est symptomatique.

→ Syndrome de Good :

• il s’agit d’un déficit immunitaire avec hypogammaglobulinémie et lymphopénie B profonde et atteinte de l’immunité cellulaire secondaire à un thymome.
• L’âge de début est plus tardif, autour de 50 ans. Il doit être systématiquement recherché par un scanner thoracique.

→ Infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
- Les infections opportunistes (cytomégalovirus, pneumocystose, toxoplasmose, cryptococcose, cryptosporidiose, microsporidiose, tuberculose et mycobactérioses atypiques) ou des complications tumorales (lymphomes, sarcome de Kaposi) sont fonction de la profondeur du déficit de l’immunité cellulaire (corrélé au taux de lymphocytes CD4).
- Il existe aussi un déficit de l’immunité humorale malgré l’hypergammaglobulinémie (augmentation des infections pneumococciques).
- Les traitements antirétroviraux permettent le plus souvent de restituer un taux de CD4 suffisant et de faire régresser le déficit immunitaire.
→ Une prophylaxie des infections opportunistes, essentiellement la pneumocystose et la toxoplasmose, est indiquée quand les CD4 sont inférieurs à 200/μL.

Question 35

Manifestations cliniques des déficits immunitaires

Answer 35

→ Infections
Plusieurs types de manifestations infectieuses s’observent en fonction de l’atteinte du système immunitaire

→ Manifestations non infectieuses observées au cours des déficits immunitaires
Elles peuvent résulter de la dérégulation du système immunitaire (rupture d’homéostasie, anomalies de la réparation de l’ADN) ou des complications des infections récurrentes (dilatations des bronches, sinusite chronique)

Question 36

Examen clinique devant une suspicion de déficit immunitaire

Answer 36

Examen clinique devant une suspicion de déficit immunitaire
Il doit être complet et rigoureux.
→ Anamnèse : il faut rechercher :
– facteurs de risque VIH ;
– histoire vaccinale : réactions aux vaccins vivants (tels que le
BCG), infections en dépit de la vaccination ;
– antécédents infectieux : âge de début, type d’infection, répéti-
tion, durée, antibiothérapie prolongée ;
– manifestations associées : auto-immunité, allergies, tumeurs ; – antécédents familiaux et arbre généalogique complet (consan-
guinité, décès en bas âge).

→ Examen physique : doivent être envisagés :
– retard de croissance ;
– anomalie de la peau et des muqueuses : éruption, verrues,
candidose chronique, état buccodentaire, télangiectactasies,
aspect des cheveux (albinisme) et des phanères (dystrophie) ;
– anomalies des organes lymphoïdes : adénopathies, splénomégalie, hépatomégalie, hypoplasie des organes lymphoïdes secondaires (ganglions, amydgales) observée dans l’agamma-globulinémie congénitale ;
– pathologie ORL : otites, sinusites ;
– pathologie ophtalmologique : conjonctivites chroniques,
uvéites, télangiectasies conjonctivales ;
– complications pulmonaires : toux chronique, bronchites ou pneumo-
pathies récurrentes, dilatation des bronches, hippocratisme digital ; – troubles digestifs : appétit, transit, perte de poids, douleurs
abdominales récurrentes ;
– atteinte neurologique : ataxie, retard mental, microcéphalie.

Question 37

Traitements des déficits immunitaires ?

Answer 37

→ Prophylaxie
Peuvent être envisagés selon les cas :
– le cotrimoxazole (prévention de la pneumocystose et de la toxoplasmose dans les déficits cellulaires) ;
– l’acyclovir ou valaciclovir (prévention des infections à Herpes simplex et zona) ;
– l’oracilline en cas d’asplénie ou d’antécédent d’infection invasive à pneumocoque (myélome ou leucémie lymphoïde chronique). Une substitution en immunoglobulines est en règle générale associée ;
– l’antibiothérapie prophylactique alternée (cotrimoxazole, amoxicilline, céphalosporine orale de 3e génération), surtout chez l’enfant avec hypogammaglobulinémie ;
– la vaccination qui doit être proposée autant que possible. Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués en cas de déficit de l’immunité cellulaire. Les déficits immunitaires cellulaires ou humoraux profonds rendent cependant l’efficacité des vaccins très aléatoire ;
– la substitution en immunoglobulines (IV ou sous-cutanée) en cas d’hypogammaglobulinémie symptomatique.

→ Antibiothérapie curative
- documenter tout épisode infectieux pour permettre un traitement adapté (prélèvements ciblés). Les exa- cerbations d’infection bronchopulmonaires ou ORL chez les patients avec hypogammaglobulinémie doivent être traitées par antibiotiques pour réduire le risque de séquelles (dilatation des bronches).

→ Substitution en immunoglobulines polyvalentes

• préparées à partir de plasma de donneurs volontaires (en France) ou rémunérés (ailleurs dans le monde).
• s’administrent par voie intraveineuse (toutes les 3 à 4 semaines en hôpital de jour ou à domicile) ou sous-cutanée (une fois par semaine, géré par le patient, à domicile).
• surveillance de l’efficacité se fait sur la clinique (réduction des épisodes infectieux) et sur le dosage pondéral d’IgG (cible entre 5 et 8 g/L).
• substitution en Ig est définitive, sauf dans les cas de déficits secondaires où elle peut n’être que transitoire, le temps de la récupération (plusieurs mois). Dans les hypogammaglobulinémies modérées, la substitution en immunoglobulines polyvalentes peut être limitée à la période la plus à risque d’infections (automne et hiver).

→ Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques et thérapie génique
- justifiées que pour des déficits sévères et compliqués, le plus souvent chez l’enfant. Les déficits immunitaires pri- mitifs avec hypogammaglobulinémie au premier plan ne sont pas des indications de greffe du fait du bon pronostic moyennant une prise en charge adaptée.

→ Kinésithérapie respiratoire
- indispensable à la prise en charge des patients atteints de déficit primitif avec hypogamma- globulinémie profonde pour prévenir l’apparition ou l’aggravation de la dilatation des bronches et des surinfections.

→ Mesures psychosociales