IMMUNO CLINIQUE - V. 39 Cytokines et antagonistes Flashcards
Interférons recombinants de type I IFN α (sécrété par les macrophages) IFN α -2a (ROFERON A SC) IFN α -2b pégylé (PEGSYS SC) IFN α -2b (INTRONA IV SC)
✯ MÉCANISME D’ACTION
-action antivirale : liaison au récepteur membranaire de l’hépatocyte : 3 actions
→ antiviral
• inhibition réplication virale dans les cellules infectées :
-dégradation des ARNm viraux
- arrêt des synthèses protéiques
→ immunomodulateur
• ↑ réponse immunitaire vis-à-vis des hépatocytes infectés
• stimulent l’activité des macrophages et des cellules NK et augmentent l’expression du CMH de classe I
• cytotoxicité LTc et NK
→ antiprolifératif
Inhibent la prolifération cellulaire normale et tumorale en empêchant la réplication de l’ADN
✯ INDICATIONS
☞Interféron α non pégylé
Anti-néoplasique : leucémie à tricholeucocytes, LLC, LMC en phase chronique, lymphome cutané T, lymphome follicaulaire, mélanome malin, sarcome de Kaposi, cancer rénal
☞ Interféron α-2a pegylé :
→ hépatite B chronique active (ADN VHB+ et Ag Hbe+) de l’adulte
- durée 48 semaines = durée limitée
- efficace si co-infection par le VHD
- pas de résistance
- réponse virologique soutenue chez 25% des patients
- normalisation des ALAT : 50% des patients
- séroconversion : perte de l’Hbe chez 32% et de l’AgHBs chez 4%
- hépatite C chronique active (ARN VHC+ et Ac anti-VHC+) : car il existe des antiviraux à action directe
⚠ EFFETS INDESIRABLES (IFN α)
→ Syndrome pseudo-grippal
• réversible dans les 72 h, disparaissant au cours du traitement
• paracétamol : 1 g, 30 min avant l’injection max 3 g / j
→ Troubles psychiatriques (40-50%)
• Irritabilité, anxiété, insomnie
• Dépression, idées suicidaires, tentatives de suicide
• Troubles bipolaires, manie, confusion
→ Anorexie (75%)
→ ⚠ Troubles visuels : 20-80%, dont rétinopathie
↪ Examen ophtalmologique avant initiation
→ Neutropénie, thrombopénie (32%) : NFS 1 / mois
→ Hypo/hyperthyroïdie : dosage de TSH tous les 3 mois
→ Troubles cardio-vasculaires : hypertension, tachycardie, palpitations, arythmie
↪ ECG avant initiation
→ Céphalées, Vertiges, acouphènes
→ Dyspnée, toux
→ Diarrhées, nausées, douleurs abdominales (50%)
→ Alopécie, dermatite, prurit, sècheresse cutanée
⚠ CONTRE-INDICATIONS
- Grossesse
- Épilepsie et/ou atteinte des fonctions du SNC
- Dépression, psychose sévère
- Antécédents d’affection cardiaque sévère : infarctus de myocarde, insuffisance cardiaque congestive…
- Insuffisance rénale/hépatique sévère,
- Hépatite auto-immune
- ☞ Hépatite chronique avec cirrhose décompensée
- Pathologie thyroïdienne
- Patients transplantés avec immunosuppresseurs
⚠ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- veiller à une bonne hydratation pendant le TT
- si fièvre et/ou céphalées : paracétamol et éliminer les autres causes
INTERFERON α Surveillance clinique - état neuropsychique - bilan ophtalmologique avant et pendant le TT - fonction respiratoire - pendant le TT et les jours suivants
Examens complémentaires
- NFS, plaquettes tous les mois
- Iono sang, protides, glycémie,
- Enzymes hépatiques, bilirubine, TP
- créatinine
- radio pulmonaire si signes cliniques
- ECG avant le TT, au moins
- TSH avant le TT, au moins + tous les 3 mois
Surveillance accrue si
- Affection cardiaque
- Cancer à un stade avancé
- Antécédents neuropsychiques
IFN γ (sécrété par les lymphocytes T CD4+ et CD8+ et les cellules NK)
IFN γ-1b (IMUKIN SC)
Immunomodulateur
> protège les cellules contre les infections virales
> stimule l’activité phagocytaire des macrophages
> stimule la maturation des LyT et LyB
> augmente l’expression des molécules HLA de classe I et II par les macrophages
> active les neutrophiles et les cellules NK
> active les cellules endothéliales et augmente l’expression des molécules d’adhésion
Indications
- granulomatose septique chronique
- ostéoposrose maligne sévère
EI
- hypersensibilité
- syndrome pseudo-grippal (fièvre, céphalées, frissons myalgies)
- troubles neuropsychiatriques (confusion, hallucination)
Aldesleukine PROLEUKIN SC, IV
IL-2 recombinante
Produite par les cellules T et NK et fixation sur le récepteur des lymphoctes T, NK (autocrine) et sur les LyB activés (paracrine)
=> stimule la croissance et l’activité cytolytique des cellules NK, la maturation des LyB et la synthèse d’Ac
Indication
> adénocarcinome rénal métastasé
Effets indésirables
> Syndrome pseudo-grippal
> hypersensibilité (éruption érythémateuse généralisée), réaction au site d’injection SC
> toxicité hématologique (anémie er thrombopénie +++)
> troubles digestifs (vomissements, diarrhées, stomatites, dysphagies)
> troubles métaboliques ett nutritifs (anorexie, hyperglycémie, déshydrattion)
> troubles psychiatriques (anxiété, confusion)
> troubles cardiovasculaire (hypotension, tachycardie, arythmies, douleurs thoracique voire IdM)
Tasonermine BEROMUN IV
TNF α (tumor necrosis factor) produit par les monocytes et les macrophages, les lymphocytes et les mastocytes
- effet anti-tumoral (pouvoir nécrisant tumoral) et anti-infectieux
- effet procoagulant
- effet anorexigène et cachectisant (état caractérisé par une maigreur extrême et une atteinte grave de l’état généra)
- effet pyrogène direct et indirect (libération de PGE - prostaglandine E- au niveau hypothalamique)
- production de radicaux libres
- effets métaboliques : hyperglycémie, hyperlipidémie, libération d’hormones (ACTH, GH, TSH, catécholamines)
Indications
Traitement des sarcomes des tissus mous des mmebres (associé au Melphalan)
EI
- infections, speticémies
- thrombopénie, leucopénie
- neurotoxicité, troubles de la conscience, céphalées
- arythmies, insuffisance cardiaque
- troubles digestifs
- myalgie
- troubles généraux (fièvre, asthénie, frissons, choc, hypotension, sueurs noctures)
- thromboses artérielles et veineuses
- réactions cutanée, oedème
- réactions d’hypersensibilité
Antagoniste au récepteur à l’IL-1
Traitement de fond de la PR en association au Méthotrexate en dernier recours
Antagoniste au récepteur à l’IL-1 = Anakinra KINERET
Protéine recombinante analogue de l’antagoniste endogène du récepteur à l’IL1 (IL-1R α)
antagoniste du récepteur de l’interleukine-1 humaine
→ inhibition compétitive de la liaison
de l’IL-1 à son récepteur de type I (IL-1RI)
→ neutralise l’activité biologique de l’interleukine-1 α (IL-1α) et de l’interleukine-1ß (IL-1ß)
Indication
traitement de dernier recours de la PR en association avec le MTX chez les patients dont la réponse au MTX seule est insuffisante
= PR chez patient insuffisamment répondeur au méthotrexate à la dose maximale tolérée pendant au moins 3 mois et ayant une contre-indication ou une intolérance aux autres biothérapies
EI Mauvaise tolérance Neutropénie +++ (majore le risque infectieux) Céphalées++ Hypercholestérolémie Hépatites
Surveillance
-NFS avant traitement puis régulièrement pendant le traitement
CI
Hypersensibilité
Insuffisance rénale sévère
neutropénies ☆ ☆ ☆
AD
Grossesse
Anti-TNFα
Pharmacocinétique
-Distribution tissulaire faible (sang + liquide extracellulaire)
→ Passage dans les tissus par transcytose : récepteur spécifique et saturable (FcRn)
- Distribution aux cibles
→ Fixation aux cibles antigéniques : grande affinité et spécificité
→ Catabolisme endogène : lyse intra-lysosomiale dans les cellules endothéliales
☞ Elimination liée aux cibles antigéniques
= target mediated drug disposition : captation par les cibles antigéniques
• Elimination des cibles → élimination des bDMARDs fixés sur les cibles
• Elimination saturable (dépendante du nombre de cibles)
- Immunisation (anticorps induits)
- Longue demi-vie
• Sauf : anakinra (Kineret®) : 1 x /jour
Antagoniste de l’IL2
1) Antagoniste des récepteurs à l’IL2 : Basiliximab
=> prévention du rejet aigu de greffe rénale
2) Inhibiteur de la sécrétion IL2 : Ciclosporine, Tacrolimus
=> traitement et prévention du rejet de greffe d’organes et de tissus
=> traitement de 2e intention des syndormes néphrotiques corticodépendants et corticorésistants
=> formes étendues et sévères de PR
=> traitement des aplasies médullaires acquises sévères ne pouvant bénéficier d’une greffe de moelle osseuse allogénique
3) Inhibiteur de transduction du signal de l’IL2 : sirolimus
=> prévention du rejet d’organe lors de greffes
Antagoniste du TNF α
1) Inhibiteurs de la sécrétion de TNF : thalidomide, lénalidomide
=> Thalidomide indiqué, en association avec le Melphalan et la Prednisone, pour le traitement de 1ere ligne des patients âgés > 65 ans présentant un myélome multiple non traité ou une CI à la chimiothérapie à haute dose
=> Lénalidomide indiqué en association à la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple chez les patients ayant déjà réçu au moins un traitement antérieur
2) Neutralisation du TNF α par des anticorps
=> indiqué dans la PR, la maldie de Crohn, a rectolite hémorragique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis
- anticorps monoclonal chimérique : infliximab,
- anticorps monoclonal humain: adalimumab, golimumab,
- anticorps monoclonal humanisé PEGylé (absence de Fc) certolizumab
3) Neutralisation du TNF du récepteur soluble :
=> PR, spondylarthrite ankylosante, arthrite juvénile et psoriasis
- protéine de fusion : étanercept récepteur soluble p75
Antagoniste de l’IL6
Tocilizumab → bDMARD (DMARD = Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug)
=> traitement de fond de la PR en association au méthotrexate
PR après échec d’un ou plusieurs traitements
de fond
Tocilizumab Roactemra®
• IV ou SC (1x/semaine)
• Ac humanisé
Sarilumab Kevzara®
• SC (1x/2 semaines)
• Ac humain
t1/2 longues
Ac monoclonal IgG humanisé dirigé contre le récepteur de l’IL6 (cytokine pro-inflammatoire)
Indication
- PR modérée ou sévère résistante au MTX et aux anti-TNFα
- en association au MTX ou monothérapie possible dans la PR si intolérance au MTX ou quand sa poursuite est inadaptée
EI -infections des voies respiratoires+++ -majore le risque de cancer -hématotoxicité -céphalées, vertiges, fièvre -troubles digestifs -augmentation des transaminases et des lipides -perforations gastro-intestinales Surveillance : NFS
CI:
Hypersensibilité
Infections sévères
AD
- grossesse, allaitement
- vaccin vivant
- anakinra, abatercept
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique
-Distribution tissulaire faible (sang + liquide extracellulaire)
→ Passage dans les tissus par transcytose : récepteur spécifique et saturable (FcRn)
- Distribution aux cibles
→ Fixation aux cibles antigéniques : grande affinité et spécificité
• Cibles cellulaire
→ Catabolisme endogène : lyse intra-lysosomiale dans les cellules endothéliales
☞ Elimination liée aux cibles antigéniques
= target mediated drug disposition : captation par les cibles antigéniques
• Elimination des cibles → élimination des bDMARDs fixés sur les cibles
• Elimination saturable (dépendante du nombre de cibles)
- Immunisation (anticorps induits)
- Longue demi-vie
Antagoniste de l’IL 12 et IL 23
Ustékinumab STELARA
=> Ac monoclonal indiqué dans les formes du psoriasis en plaque
Types de cytokines ?
- Cytokines antivirales : interférons (IFN) a et b.
- Cytokines pro-inflammatoires (ou cytokines de l’inflammation) : interleukine-1 béta (Il-1-béta), facteur nécrosant les tumeurs (TNF ou TNF-alpha), IL-6.
- Cytokines de type Th1, impliquée dans les réactions immunitaires à médiation cellulaire (telle que l’hypersensibilité retardée) comprenant
☞ les cytokines d’origine lymphocytaire Th1 : IL-2, IFNγ ,
☞ et les cytokines favorisant la polarisation vers le profil Th1 : IL12, Il-18 qui induisent la production d’IFN-gamma.
L’activation de l’IL2 et de son récepteur permet la prolifération des lymphocytes T. - Cytokines de type Th2, impliquées dans les réactions immunitaires à médiation humorale : Il-4, Il-5, Il-6, IL13, impliquées notamment dans les hypereosinophilies, les réactions à IgE.
Ces deux types de réponse sont généralement exclusives car des cytokines produites par les lymphocytes Th1 favorisent la différenciation des Th0 en TH1 et inhibent l’orientation vers un profil Th2 (exemple IFN-gamma), et inversement pour des cytokines produites par les lymphocytes Th2. - Les facteurs de croissance hématopoiétiques : érythropoiétine, G-CSF, GM-CSF, …
- Les facteurs de croissance pour le tissu conjonctif et les vaisseaux : TGF-béta , PDGF, VEGF…
IFN β (sécrété par les fibroblastes)
IFN β-1a (AVONEX IM, REBIF SC)
IFN β-1b (BETAFERON SC, EXTAVIA SC)
☞ immunomodulateur IFN-β recombinant par génie génétique - BETAFERON et EXTAVIA = IFN-β1b - REBIF et AVONEX = IFN- β1a - PLEGRIDY = peg IFN β1a (indication limitée)
SC ou IM, 1 à 3 fois/ semaine, stylo auto-injecteurs
✯ MECANISME D’ACTION
Cytokines ayant une action anti-virale, immunomodulatrice et antiprolifératrice
- réduction de l’activation de LyT
- réduction de la liaison des LyT aux molécules d’adhésion
- diminution de la pénétration des lymphocytes T et macrophages au niveau de la BHE
- effet immunomodulateur : diminution des lymphocytes T, IL2, IFN γ, restaure les lymphocytes Treg et les cellules NK
- inhibe la synthèse de métalloprotéinase matricielle
→ réduction de la perméabilité de la BHE, limite le passage des LyT activés das le SNC réduisant le processus de démyélinisation.
→ diminue la production de TNFα, d’IL1, de NO, ce qui inhibe la production d’IL12 et diminue ainsi l’atteinte des oligodendrocytes.
→ Induit la production de cytokines anti-inflammatoires : IL4, IL5, IL6, IL10 et TGFβ, réduisant le phénomène de démyélinisation.
Diminue de 30% la fréquence des poussées et jusqu’à 70% des lésions à l’IRM
☞ pas un traitement curatif ⚠
☞ INDICATION
en 1ere intention dans la SEP RR et la SEP SP avec poussées (patients ambulatoires ayant fait 2 poussées en 2 ou 3 ans)
✯ EFFETS INDESIRABLES (9)
- effets pseudo-grippal (myalgie, fièvre, frisson , hyper sudation, céphalées, nausées) en début de traitement
↪ 1g de paracétamol 1h avant injection - - céphalée, fatigue
↪ injection le soir
- syndrome dépressif (augmente le taux de suicide)
↪ consultation préalable ?
- réaction au point d’injection (BETAFERON +++)
↪ alterner les sites d’injection, solution à température ambiante
- hématologique (lymphopénie, anémie, neutropénie, thrombopénie)
- hépatique (élévation des transaminases)
- rénaux (PTT ou SHU, syndrome néphrotique)
- développement d’Ac anti IFN β 1a (diminution d’efficacité sur le nombre de poussées)
- hypersensibilité (urticaire, bronchospasme, choc, anaphylactique)
- troubles dysthroïdiens
✯ SURVEILLANCE
- transaminases
- NFS tous les mois les 3 premiers mois puis tous les 6 mois
→ co-prescription de paracétamol
Surveillance clinique :
état neuropsychique
Surveillance accrue si :
apparition de symptômes dépressifs
✯ CONTRE-INDICATIONS
- grossesse
- dépression sévère/ idées suicidaires
- hypersensibilité
✯ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- Epilepsie
Etanercept
PR en seconde ligne et plus, chez les patients insuffisamment répondeurs ou intolérants au méthotrexate
Récepteur soluble du TNFα (fixe deux molécules d TNFα endogènes)
Mauvaise tolérance locale : érythème, douleur, prurit
=> dermocorticoïdes associés
Risque infectieux
Hématotoxicité
Majore le risque de cancers
CI Hypersensibilité Infection sévère insuffisance cardiaque modérée ou sévère ☆☆☆ AD Grossesse, allaitement Vaccin vivant atténué Anakinra, Abatercept
Pharmacocinétique
-Distribution tissulaire faible (sang + liquide extracellulaire)
→ Passage dans les tissus par transcytose : récepteur spécifique et saturable (FcRn)
- Distribution aux cibles
→ Fixation aux cibles antigéniques : grande affinité et spécificité
• Cibles circulantes
→ Catabolisme endogène : lyse intra-lysosomiale dans les cellules endothéliales
☞ Elimination liée aux cibles antigéniques
= target mediated drug disposition : captation par les cibles antigéniques
• Elimination des cibles → élimination des bDMARDs fixés sur les cibles
• Elimination saturable (dépendante du nombre de cibles)
- Immunisation (anticorps induits)
- Longue demi-vie
Certolizumab
PR en seconde ligne et plus, chez les patients insuffisamment répondeurs ou intolérants au méthotrexate
T1/2 = 14 jours
Fragment Fab’ d’anticorps monoclonal humanisé anti-TNFα conjugué au polyéthylène glycol pour allonger sa demie-vie
Adalimumab HUMIRA SC
anti-TNFα
PR en seconde ligne et plus, chez les patients insuffisamment répondeurs ou intolérants au méthotrexate
IgG1 humain
meilleure tolérance et injection possible par le patient à domicile (stylo pré-rempli)
T1/2 = 10-20 jours
monothérapie possible dans la PR si intolérance du MTX ou quand sa poursuite est inadaptée
moins immunogène donc moins d’échappement thérapeutique
Anti-TNFα : Indications ? EI ? Surveillance ? CI ? IM? pharmacocinétique ?
fixant le TNFα soluble et membranaire
=> diminue l’inflammation, l’expression des molécules d’adhésion et la dégradation de l’articulation
Indications
- Associé au MTX dans la PR active, si la réponse au traitement est insuffisante et dans la PR active sévère et évolutive on traitée
- si MTX contre-indiquée, azathioprine
- maladie de Crohn active et rectocolite hémorragique
- Psoriasis
- Spondylarthrite akylosante
EI
- réactions locales fréquentes : rougeur, douleur, démangeaison
- réactions générales
• céphalées, douleurs abdominales, vomissements, toux, vertige
• réactions allergiques
- immunogène : risque de réaction sérique par synthèse d’anticorps anti-Infliximab
=> échappement thérapeutique
-risque infectieux (grippe, herpès, candidose, tuberculose ☞ dépistage préalable + surveillance)
-hématotoxicité
-majore le risque de cancers et troubles lymphoprolifératifs (tumeurs solides et lymphomes, cancers cutanés → surveillance régulière !)
- aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive
- démyélinisation : bénéfice/risque à évaluer en cas de SEP ou malade démyélinisante
Surveillance :
> clinique : recherche des effets indésirables (infection…)
=> arrêt du traitement si infection
> biologique : NFS, transaminase
CI
- hypersensibilité
- infection sévère
- insuffisance cardiaque modérée ou sévère ☆☆☆
AD
- grossesse, allaitement
- vaccin vivant
- anakinra, abatacept
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique
-Distribution tissulaire faible (sang + liquide extracellulaire)
→ Passage dans les tissus par transcytose : récepteur spécifique et saturable (FcRn)
- Distribution aux cibles
→ Fixation aux cibles antigéniques : grande affinité et spécificité
• Cibles circulantes (Infliximab et TNF-α)
→ Catabolisme endogène : lyse intra-lysosomiale dans les cellules endothéliales
☞ Elimination liée aux cibles antigéniques
= target mediated drug disposition : captation par les cibles antigéniques
• Elimination des cibles → élimination des bDMARDs fixés sur les cibles
• Elimination saturable (dépendante du nombre de cibles)
- Immunisation (anticorps induits)
- Longue demi-vie
