IMMUNO FONDAMENTALE - II- 29. Complexes majeur d'histocompatibilité et présentation de l'antigène Flashcards
Structure générale et propriétés du CMH
- le complexe majeur d’histocompatibilité = ensemble de 200 gènes situés sur le bras court du chromosome 6
- chez l’Homme, on parle aussi du système HLA = humain leukocytes antigen
-fonctions
> induction d’une forte réponse immunitaire allogénique
> présentation des fragments peptidiques d’Ag aux LyT
-caractéristiques fondammentales
> système polygéniques et polyallélique
> transmission des gènes en BLOC sous forme d(haplotype (maternel et paternel) et s’expriment de manière codominante, pouvant donc donner jusqu’à 12 molécules HLA différentes
-3 régions
Région I
- molécules de classe I : HLA-A, HLA-B, HLA-C
-glycoprotéines présentes sur la quasi-totalité de cellules mononucléées (sauf neurones, épithélium cornéen et cellules trophoblastiques)`
=> présentation des Ag aux LyT CD8
-expression forte sur les LyT, LyB, CPA (macrophages, cellules dendritiques)
Région II
- molécule de classe II : HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR
- glycoprotéines exprimées à la surface des LyB, LyT activés et CPA (monocytes et macrophages) => présentation des Ag aux LyT CD4
Région III
Molécules du complément (C2, C4 et facteur B) et TNF
Corrélation entre HLA et maladies
ASSOCIATION
Corrélation entre une maladie auto-immune et un allèle donné au sein de familles ou de populations données
-risque relatif : risque pour un individu portant un allèle donné de développer la maladie par rapport à un individu qui ne porte pas cet allèle (susceptibilité : > 1 ; < 1 : protection)
-mécanisme : présentation avec haute affinité de peptides auto-antigéniques par les molécules HLA de susceptibilité; épitope partagé entre un auto-Ag et un agent pathogène
=> Exemples :
> HLA-B27 et spondylarthrite ankylosante
> diabète de type I et HLA-DR3 et DR
LIAISON
Le gène responsable d’une maladie est localisé dans une région du système HLA : des études familiales sont nécessaires
=> Exemple : hémochromatose primitive (gène HFE, HLA-H, HLA-A3)
Stucture HLA de classe I/ HLA de classe II?
Interaction avec Ly ? aevc Ag ?
-glycoprotéines transmembranaires
-HLA I :
chaîne protéine lourde α à 3 domaines (α1, α2, α3) associés de façon non-covalente à une chaîne légère (codée par chromosome 15) : la β2-microglobuline
-HLA II :
hétérodimère de chaîne protéiques α et β, chacune avec 2 domaines. Poche à peptide ouverte
-HLA I :
interaction avec le CD8 via α3
-HLA II :
interaction avec CD4 via β2 et α2
-HLA I :
α1 et α2 : site de fixation du peptide Ag issu de protéines endogènes dégradées par le protéasome
-HLA II :
α1 et β1 : site de fixation du peptide Ag issu de protéines exogènes captées par la cellule par endocytose et dégradées par acidification de l’endosome et protéase
-HLA I :
Poche à peptide : 8-10 AA max
-HLA II :
Poche à peptide 15-20 AA max
Synthèse HLA I/II ?
HLA-I
> par le RE
> association avec des protéines chaperonnes : calnexine, calréticuline
> transporteur : TAP dans le cytosol
HLA-II
> par le RE (synthèse augmentée pat l’IFNγ)
> transporteur : HLA-DM
Fonctions HLA I/II?
HLA-I
- présentation de peptides endogènes aux LyT CD8
- protection contre la lyse des NK (ligand des récepteurs KIR)
HLA - II
Présentation des peptides exogènes aux Ly CD4
Expression HLA I/II ?
HLA I
-Toutes les cellules SAUF les neurones, les cellules du trophoblastes et les cellules de la cornée
HLA II
- CPA : LyB, monocytes, macrophages, CD
- LyT activés
Génétiques HLA I / HLA II ?
HLA I :
-gènes polymorphes : codent pour de nombreux variants alléliques
-chaînes α1 et α2 :
> 25% AA variables : localisés dans le sillon, déterminent la spécificité et l’affinité des peptides
> 75% AA conservés : maintien la conformation, orientation du sillon
-expression constitutive, modulable par de nombreuses substances
HLA II
-chaque locus (DR, DQ, DP) comporte 2 gènes (A et B) pour chaque chaîne α et β
> gène A : 5 exons
> gène B : 6 exons
- gènes polymorphes sauf le DR-A
- hybrides : association de chaînes alpha et bêta codées sur un haplotype (groupe d’allèles de différents loci situés sur un même chromosome et habituellement transmis ensemble.) de chaque parent
- expression constitutive (CPA), inductible (LyT), réprimée (plasmocyte), modulable par IFN…
Présentation aux lyT CD8 de l’antigène par les moélcules HLA I
-origine des peptides antigéniques
> protéines endogènes cytoplasmiques normales ou tumorales
> virus ou bactéries à développement intracellulaire
- molécule HLA I sont ubiquitaires : prise en charge régulière de ces peptides dans tout l’organisme
1) dégradation intracytopalsmique des Ag endogènes en peptides par le protéasome
2) transport des peptides du cytosol vers le RE par le transporteur TAP
3) La tapasine fait le lien entre HLA I et TAP, ce qui permet la rencontre des peptides avec les molécules HLA I néosynthétisées
4) Fixation du peptide en cas de bonne correspondance
5) Transport par l’appareil de Golgi des complexes peptidiques Ag/HLA I par exocytose vers la surface cellulaire
6) Reconnaissance par le TCR d’un LyT CD8 et fixation du complexe
7) Activation du LyT CD8, lyse toxique de la cellule présentant le peptide et destruction du peptide antigénique.
Présentation aux LyT CD4 de l’antigène par les molécules HLA II
Origine des peptides antigéniques
- bactéries à développement extracellulaire
- protéines membranaire ou sécrétées
1) internalisation des protéines par endocytose ou via récepteur membranaire spécifique et dégradation et stabilisation par des protéases
2) Association des moélcules HAL-II (chaines α et β) néo-synthétisées dans le réticulum endoplasmique et stabilisation par la protéine chaperon Ii
3) migration à travers le Golgi de αβ-li jusqu’à l’endosome MIIC ; acidité de l’endosome => clivage de li => αβ-CLIP (protection du site de fixation du peptide) => libération de CLIP par DM
4) association du dimère HLA II et du peptide antigénique αβ-peptide
5) migration à la surface et présentation du HLA II au TCR des LyT CD4
Fonctions biologiques du système HLA ?
- rejet de greffe : réponse allogénique
- défense anti-infetieuse : HLA I et II
- surveillance anti-tumorale : HAL I
Rejet de greffe et système HLA
- rejet aigu d’allogreffe : activation des LyT du receveur après reconnaissance des molécules HLA I et II, mécanisme classique de présentation du peptide, dans une situation artificielle
- réponse à des tissus de la même espèce mais génétiquement différents : réponse intense et fréquente
-deux mécanismes de rejet en cause
> la présentation directe pat les CPA du DONNEUR aux LyT du receveur
> la présentation indirecte par les CPA du RECEVEUR aux LyT du receveur
-compatibilité
> greffe d’organe : recherche d’une compatibilité sur les loci HLA, B et DR, on parle de tolérance si 4 molécules sur 6 sont compatibles à condition que le DR soit identique
> greffe de moelle osseuse : recherche d’immunocompatibilité pour HLA A, B, C DQ et DR. On parle de tolérance si 9 loci/10 sont identiques.
Haute compatibilité pour éviter les GcH (greffon versus hôte) : Ly du donneur contre les cellules du receveur.
Défense anti-infectieurse : HLA I et II
- co-évolution des agents infectieux et de leurs hôtes potentiels
- multiplication des cavités de peptides, adaptation à l’évolution
- recherche de nouveaux vaccins
- déficits en TAP, en HLA II (infections sévères souris KO)
Surveillance anti-tumorale : HLA I
En cas de diminution ou suppression des HLA I à la surface des cellules tumorales, celles-ci échappent à la lyse par les LyT CD8 et peuvent être éliminée par les cellules NK
Présentation de l’antigène
- antigène
- immunogène
- haptène
- épitope
- paratope
- antigène : toute substance qui peut fixer un anticorps
- immunogène : toute substance qui peut induire une réponse immunitaire
- haptène : très petite molécule nécessitant un couplage avec une molécule porteuse pour devenir immunogène
- épitope ou déterminant antigénique : plus petite structure de l’Agpouvant se fixer sur un paratope
- paratope : site de liaison de l’épitope sur le récepteur à l’antigène (BCR sur les lyB et TCR sir les LyT, A)
Dans l’immunité innée : reconnaissance entre les APMP présents sur les microorganismes et les PRR présents sur les cellules de l’immunité innée (phagocytes)
Dans l’immunité spécifique : un Ag donné pris en charge et apprêté par une CPA, présenté à un LyT donnée, entrainant :
> synthèse d’Ac spécifiques
> libération de médiateurs toxiques
> création de cellules mémoire
Interaction physique entre épitope et paratope ?
-interaction par
> liaison faible : liaisons hydrogènes, électrostatique, van de Waals, hydrophobes…
> liaison réversibles
-constantes d’association et de dissociation qui permet de calculer l’affinité
Ka = [Ag-Ac]/([Ag][Ac])
- xéno-antigène
- allo-antigène
- auto-antigène
- xéno-antigène : antigènes différents entre les espèces
- allo-antigène : antigènes présents chez tous les individus d’une même espèce, mais qui sont différents entre chaque individus
- auto-antigène : antigène propre d’un individu
Nature des antigènes
-Ag protéiques
structures polymorphes et complexes, mosaïques d’épitopes très antigéniques
> différents types d’épitopes:
=> séquentiels : dépendent de la nature et de l’ordre des acides aminés
=> conformationnels : dépendent de la structure dans l’espace, mobiles, instable
=> immunodominant majeurs : les plus mobiles et les plus exposés à la surface de la cellule
-Ag poly ou oligosaccharidiques
> très antigéniques
> différents types : sucres simples, polysaccharide, glycolipides et glycoprotéines
-Ag lipidiques
> lipides seuls ne sont PAS antigéniques
-seuls les lglycolipides et les phospholipides peuvent intéragir avec le TCR
ex : le LPS est l’endotoxine des bactéries à Gram -
> pôle lipidique se lie au TCR
> pôle saccharidique se lie au BCR
-Ag nucléiques
> peu immunogène
> auto-anticorps dans les malaides auto-immunes
-haptènes, effet porteur
> faible poids moélculaire < 100kDa
> génralement haptènes des métaux lourds, substances vagétales et produits de synthèse (colorants, médicaments)
> le porteur est la macromolécule qui peut être une protéine ou un polysaccharide
> haptène seul, quand il est injecté à un animal, n’entraîne pas la formation d’anticorps; mais lié à son porteur, il y a formation d’anticorps anti-haptène, anti-porteur et anti-lien haptène/porteur
ex : hypersensibilité aux médicaments
-superantigènes
> molécule de taille importante qui permetent une reconnaissance par les LyT de façon relativement spécifique
> interaction entre superantigène, le CMH II de la CPA et la partie peu variable du TCR
exemples : entérotoxines de staphylocoques, nucléocapsides du virus de la rage
> contributions d’un immunogène à l’immunogénicité
- caractère étranger (non-soi)
- taille > 1000 Da
- complexité de sa composition
- bonne capacité à être dégradé par les CPA être présenté aux lymphocytes via le CMH
> contribution du système biologique à l’immunogénicité
- génotype du receveur : certains gènes localisés dans le CMH, type de BCR, de TCR
- forme d’administration : Ag agrégés ou particulaires : phagocytose par les CPA et réponse immunitaire + forte
- voie d’administration
- voie SC : libération progressive de petites dose dans les zones riches en CPA => réponse immunitaire douce et régulière
- voie IV : si concentration forte immédiate : phénomène de tolérance
- adjuvants (équivaut à un porteur, pas de liaison covalente avec antigène)
- rend particulaire un Ag soluble
- induit une inflammation locale et un afflux de l’Ag
- nature huileuse qui ralentit la diffusion de l’Ag
Structure des paratopes
Comparaison LyB/LyT
- interaction avec Ag
- fixation aux Ag solubles
- nécessité du CMH
- épitope
-définis par les zones hypervariables des
> chaînes α et β du TCR
> chaîne H et L du BCR et de l’anticorps
Interaction avec l’Ag
LyB : BCR direct
LyT : TCR + CMH
Fixation d’Ag soluble
LyB : +
LyT : -
Nécessité du CMH
LyB : +/- (antigène thymo-dépendant)
LyT : +
Epitope
LyB : Accessible, libre, mobile, séquentiel ou non
LyT : peptide remanié dans les CPA + CMH
Réaction croisée
un même anticorps peut réagir avec plusieurs épitopes antigéniques différents, avec des affinités différentes
> un même épitope peut être présent sur 2 Ag différents
> 2 épitopes peuvent avoir des structures très voisines
Thymodépendance des Ag
nécessité ou non de faire appel aux LyT pour obtenir la production des Ac
=> Antigènes thymodépendants : protéines polypeptides => coopération des LyB-T permet la synthèse des anticorps
=> Antigènes thymo-indépendants : stimulation directe des LyB et synthèse d’anticorps
> Type T1 stricte (LPS)
> Type 2 avec certaines sensibilité aux LyT (polysaccharides solubles)
