IMMUNO CLINIQUE - Maladies auto-immunes : généralités Flashcards
Maladie auto-immune : définition ?
Conséquence clinique de l’activation du système immunitaire d’un individu contre un ou plusieurs de ses constituants
2 types :
- MAI spécifiques d’organe
→ auto-antigène n’est exprimé que dans un seul organe
- MAI non spécifique d’organe ou systémique (avec localisations préférentielles)
→ auto-antigène exprimé de façon systémique
Rupture de tolérance = déclenchement de l’auto-immunité
Prédisposition génétique + environnement + …?
Facteurs de risque de MAI ?
-facteurs de risque endogènes
→ facteurs de risque génétique : gènes associés à une susceptibilité aux MAI
• gènes du système HLA : association entre certains allèles normaux du CMH et une MAI : aptitude particulière de ces allèles à présenter certains auto-Ag aux LyT (PR et HDR-DRB1)
• gènes du complément (déficit et lupus)
• gènes des récepteurs pour le Fc des Ig
• gènes de l’apoptose (mutations Fas/FasL et lupus)
• gènes des cytokines : mutation dans IL6 et TNF α
• gènes de certains modulateurs de la voie des stéroïdes
• gènes de CTLA-4 (sclérose en plaques)
→ modifications épigénétiques : modification de la structure de la chromatine = modulation de l’expression des gènes (pas d’altération dans la séquence ADN des gènes)
Lupus et anomalie dans la méthylation de l’ADN des LyT
→ MAI monogénique
-mutation sur des gènes codant pour des facteurs de transcription (gène AIRE, Foxp3, Fas/FasL)
-facteurs de risque exogènes = liés à l’environnement
→ Microorganisme infectieux
Helicobacter pylori et Sjogren
→ Médicaments : associés à des protéines porteuses, ces haptènes deviennent immunogènes
Mécanisme de rupture de tolérance
✯ Activation de clones auto-réactifs ignorants
- Ag séquestrés en raison de leur localisation anatomique : non vu par le SI (cristallin, spermatozoïdes: privilège immunologique)
- Epitopes cryptique d’un Ag non présenté aux LyT dans le thymus en raison de la structure de l’Ag
✯ Activation de clones autoréactifs anergiques
- théorie du mimétisme moléculaire : ressemblance entre autoAg et micro-organisme infectieux : déclenchement ou exacervbation d’une MAI à la suite d’une infection
- déséquilibre de la balance des cytokines
✯ Maintien de clones auto-réactifs par défaut de leur apoptose
- mutations sur Fas, FasL, caspase 10
- anomalies dans Bim
✯ Absence ou dysfonctionnement de cellules régulatrices
-rôle majeur des LyT CD4+ CD25+ Foxp3 = LyT régulateurs
Mécanismes de pathogénicité d’une MAI
- auto-Ac cytolytique : anémie hémolytique
- auto-Ac agoniste ; Basedow
- complexes immuns : lupus
- LyT CD4+ : thyroïdites d’Hashimoto ou SEP
- Cytokines
Maladies auto-immunes non spécifiques d’organes ?
Maladies auto-immunes spécifiques d’organe?
→ Maladies auto-immunes non spécifiques d’organes ?
✯ Connectivites: atteinte de nombreux tissus
-Signes cliniques : arthralgie, AEG, lésions cutnées
-Signes biologiques : syndrome inflammatoire, auto-Ac
- Ex : Lupus érythémateux systématique, Polyarthrite rhumatoïde, SAPL (syndrome des phospholipides), syndrome de Gougerot-Sjögren
✯ Vascularites : atteintes des vaisseaux
-Granulomatose de Wegener, Périartérite noueuse
→ Maladies auto-immunes spécifiques d’organe?
- Maladies associées à des auto-Ac dont la cible est localisée dans un organe de manière assez spécifique.
- Des stigmates d’auto-immunité non spécifique d’organes (AAN par ex) sont parfois présents
- Foie : hépatites auto-immunes, pancréas : diabète de type I, thyroïde : thyroïdite d’Hashimoto, Maladie de Basedow, SNC et sclérose en plaques
Sclérodermie systémique
. Atteinte diffuse du tissu conjonctif avec des anomalies vasculaires
. Formes cutanées limitées (membres et visage) et syndrome CREST (calcinose, Raynaud, oesophage, sclérodactylie, télangiectasies)
. Formes cutanées diffuses
. Syndrome de Raynaud (95% cas) : spasme occlusion artérioles (pâleur) hypoxie (cyanose, fourmillements) vasodilatation (érythème)
. Atteintes d’organes :
fibrose de l’oesophage (dysphagie, reflux, pyrosis)
fibrose myocardique
inflammation interstitielle et fibrose pulmonaire
. Signes d’auto-immunité :
AAN (95%)
anti-centromères (50%) : forme cutanée limitée
anti-topo-isomérases (anti Scl-70) (30%) : forme cutanée diffuse
Le syndrome de Gougerot-Sjögren
Infiltration lymphoplasmocytaire des glandes exocrines salivaires, lacrymales avec tarissement des sécrétions
⚠ «syndrome sec» . • xérophtalmie • xérostomie . -Primitif (rare) ou associé à plusieurs MAI : 50% PR, 15% LES… . -Diagnostic biologique : AAN 50% cas (anti-SSA et anti-SSB) FR 60% cas hypergglobulinémie
. Diagnostic histologique :
biopsie des glandes salivaires accessoires
. Traitement :
- symptomatique (larmes artificielles, gel bouche…)
- de fond, par modulateurs du TNF ou anti-CD20 (pour la forme primaire)
. Petit risque d’évolution vers un syndrome lymphoplasmocytaire malin
Les myosites :
Polymyosite
Dermatomyosite
Myosite sporadique à inclusions
. Signes cliniques : myalgie, faiblesse musculaire symétrique, atteinte du myocarde, dyspnée.
. Dermatomyosite : association à une éruption des membres et du visage
. Signes biologiques :
-élévation des enzymes musculaires libérées par la lyse des muscles striés (CPK)
-créatininurie
-syndrome inflammatoire
-auto-Ac :
FR et AAN non spécifiques (20% cas)
Ac anti-Jo1 (50% cas) et autres Ac anti-synthétases
. Biopsie musculaire
nécrose des fibres musculaires avec infiltrat de Ly et MA
Maladie de Wegener
→ granulomatose de l’appareil respiratoire et du rein
- sinusite et rhinite avec nécroses et destructions osseuses
- inflammation bronchique, dyspnée, toux, douleurs thoraciques
- hémorragie intra-alvéolaire
- glomérulonéphrite nécrosante et insuffisance rénale
Diagnostic biologique :
→ Ac anti-cytoplasme de polynucléaires (ANCA) (90%cas)
Type d’ ANCA (anticorps anti-cytoplasme de neutrophile) : anti protéinase3 spécifique de Wegener
⚠ Seul examen d’urgence en auto-immunité
Marqueur prédictif d’une rechute
Physiopathologie
- Sous l’effet d’un antigène inconnu et de certaines cytokines (anti-TNF-alpha et IL1-bêta), les polynucléaires neutrophiles expriment à leur surface la protéinase 3 (PR3) cytoplasmique. Les anticorps anti-PR3 sont alors produits. Les polynucléaires et les monocytes vont progressivement rouler puis adhérer à la paroi vasculaire, grâce à des molécules d’adhérencen (sélectine, LFA-1 etc…).
- Ils libèrent, sous l’effet des cyokines et des ANCA, divers éléments (oxygène actif.) qui contribuent à l’agression de la paroi vasculaire.
- Les ANCA sont aussi responsables d’une agression vasculaire directe. La PR3 elle-même participe à ces phénomènes.
- La thrombose du vaisseau est l’étape suivante. La formation du granulome est secondaire, faisant appel à des sous-populations lymphocytaires dont le rôle respectif est mal élucidé
Mécanismes immunologiques du diabète insulinodépendant
. MAI spécifique d’organe (pancréas) . Destruction progressive des cellules β des ilôts de Langerhans par des LyT → diminution de la sécrétion d’insuline → hyperglycémie
Histoire naturelle
1 . pas d’anomalie fonctionnelle
→ dépistage sujets à risque
2 . insulite auto-immune
→ destruction progressive des cellules b îlots
→ perturbations progressives du test de charge glucose
3 . destruction irréversible
→, traitement substitutif indispensable
Cholangite biliaire primitive (CBP)
MAI du foie
. femmes 90%, à partir 40 ans; variant dans CTLA4
. évolution lente : asthénie, prurit, ictère, cirrhose avec HTP; risque de cancer
. destruction des canaux biliaires, cholestase, cytolyse puis insuffisance hépatique
. ponction biopsie hépatique : stade de la maladie
. élastométrie (non invasif)
. auto-Ac anti-mitochondries de type 2(95% cas),
dirigés contre la pyruvate deshydrogénase
. associations possibles : Sjögren, thyroïdite,
maladie coeliaque
. traitement : acide ursodesoxycholique,
immuno suppresseurs, transplantation
Diagnostic biologique : Anticorps anti-tissus
1- Dépistage sur coupes de tissus de rat par IFI
2- Identification des cibles antagéniques ; ELISA ou immunoblot
→ marqueur diagnostique : anticorps anti-mitochondries de type II, anticorps anti-GP120
→ marqueur pronostique : anticorps anti-GP120
CBP et cholestase
PAL > 1,5N
γ GT > 3N
augmentation des IgM
Hépatite auto-immune de type I et II
Hépatite auto-immune de type I
. clinique proche des hépatites virales
. femmes 80%, souvent associé à une connectivite
. cytolyse, hyper IgG
.auto-Ac anti-fibres musculaires lisses =
Ac anti-actine et anti-SLA
. traitement = corticoïdes, Immuno suppresseurs
Diagnostic biologique : Anticorps anti-tissus
1- Dépistage sur coupes de tissus de rat par IFI
2- Identification des cibles antagéniques ; ELISA ou immunoblot
→ marqueur diagnostique : anticorps anti-muscle lisse de type actine
→ marqueur pronostique : anti-SLA (spécificité excellente)
→ marqueur de suivi : anticorps anti-muscle lisse de type actine
Hépatite auto-immune de type II
. enfant, beaucoup plus rare, évolution vers la cirrhose
. auto-Ac anti-réticulum endoplasmique (anti-LKM1)
Diagnostic biologique : Anticorps anti-tissus
1- Dépistage sur coupes de tissus de rat par IFI
2- Identification des cibles antagéniques ; ELISA ou immunoblot
→ marqueur diagnostique : anti-LC1, anti-LKM1
→ marqueur pronostique :
→ marqueur de suivi : anti-LC1, anti-LKM1
HAI et insuffisance hépatocellulaire
Cytolyse ; transaminase > 5 à 10 N
PAL < 2 à 4N
Augmentation des IgG
thyroïdite d’Hashimoto
. femme 90%, jeune (20-30 ans)
. fréquence de certains haplotypes HLA-DR3 et DR5
. association avec d’autres MAI (CBP, Sjögren)
. goitre diffus, ferme, d’installation progressive :
l’euthyroïdie évolue vers l’hypothyroïdie
(baisse de la T4 et élévation de la TSH)
. Infiltration lymphocytaire CD4 Th1 et CD8
destruction progressive de la thyroïde
. auto-Ac anti-thyroglobuline: taux élevées, non spécifique
. auto-Ac anti-thyroperoxydase: très sensible, peu
spécifique
. histologie : peu utile, permet d’éliminer un nodule cancéreux ou un lymphome
. traitement hormonal substitutif
Diagnostic biologique ↑ TSH et ↓ T3, T4 TPO +++(100%) Tg ++ (80%) RTSH + (10%)
Anti-thyroperoxydase (TPO)
Anti-thyroglobuline (Tg)
Anti-récepteur de TSH (RTSH)
maladie de Basedow
. femme 90%, 40-60 ans
. signes d’hyperthyroïdie(tachycardie, amaigrissement)
et exophaltamie
. goitre diffus, souple
. histologie : vésicules hyperactives avec vacuoles
de résorption
. élévation de la T4 et baisse de la TSH
. auto-Ac anti-récepteurs de la TSH (ou TRAK)
. danger du passage transplacentaire des auto-Ac
Diagnostic biologique ↓ TSH et ↑ T3, T4 RTSH ou TRAK +++(90%) TPO ++ (80%) Tg + (30%)
Anti-thyroperoxydase (TPO)
Anti-thyroglobuline (Tg)
Anti-récepteur de TSH (RTSH)
MAI bulleuses de la peau
✯ Pemphigus vulgaire(rare)
. Perte de cohésion des cellules de l’épiderme (acantholyse)
bulles intra-épidermiques ouverture facile et dénudation de la peau
. Bouche, crâne, visage, tronc. Infiltrat éosinophile dans les bulles
. Prédisposition génétique (HLA DR4)
. Auto-Ac anti-desmogléine III
✯ Pemphigus foliacé
. Peu de bulles mais lésions violacées, très superficielles
. Endémique en amérique central; rare en europe
. Auto-Ac anti-desmogléine I
✯ Pemphigoïde bulleuse : sujet âgé essentiellement
. Bulles + urticaire ou eczéma
. Lésions érosives après rupture des bulles, riches en PN et PE
. Auto-Ac anti BP230 et BP180 des hémidesmosomes
✯ Epidermolyse bulleuse acquise
. Auto-Ac anti collagène VII, sur la membrane basale dermo-épidermique
