Immunologie des greffes et des transplantations [HP] Flashcards
Organisation administratives des éléments du corps humain en France ?
Agence de la Biomédecine
= autorité de référence sur les aspects médicaux, scientifiques et éthiques relatifs aux éléments du corps humaine en France
→ greffe d’organes, de tissus et de cellules
→ Procréation assistées, diagnostic prénatal, recherche sur cellules souches embryonnaires et l’embryon humain
→ Biovigilance
Rôle dans l’activité transplantation/greffe
- liste nationale des malades en attende de greffe
- gérer le regitre national des refus au prélèvement (consentement implicite en France)
- élaborer des règles de répartition des organes
- coordonner, évaluer et faire développer l’activité greffe
Transplant et greffe : différence ?
Transplant = remplacement d’un organe non fonctionnel par un organe sain (anastomose vasculaire - Abouchement de deux vaisseaux sanguins,…, entre deux conduits de même nature)
Greffe : transfert de tissus ou de cellules chez le même individu ou entre individus différents
Mais on utilise couramment le terme “greffe” pour se référencer à ces 2 activités.
- greffe autologue : D=R
- greffe génoidentique/isogreffe entre jumeaux
- greffe allogénique : D≠R
- greffe xénogénique : différentes espèces
Barrière principale à la transplantation d’organe ?
Rejet du greffon car réponse immunitaire contre les Ag du donneur
→ alloantigènes sont à l’origine de l’incompatibilité immunologique entre D et R
1) Système ABO
Antigènes exprimés sur différents types cellulaires (GR mais aussi edothélium etc…)
↪ Anticorps naturels anti-A/anti-B chez les individus n’exprimant pas ces Ag
2) Molécule HLA (CMH)
Incompatibilité à l’origine de réponses immunitaires très forte. Fort polymorphisme.
3) Antigènes mineurs d’histocompatibilité (mHAgs)
Peptides dérivés de protéines du donneur (autres que les antigènes HLA) pour lesquels le receveur n’a pas de tolérance. Issu de protéines polymorphes.
Comment les LyT naïfs sont-ils activés par des autoantigènes du donneur ?
✯ Interaction TCR/HLA-peptide
1) Reconnaissance indirecte : mode classique de reconnaissance d’un Ag exogène
→ Les CPA du receveur apprêtent les antigènes allogéniques et les présentent aux LyT du receveur
→ fréquence des LyT naïfs spécifiques très rare
2) Reconnaissance directe
→ Les CPA du DONNEUR (infiltrant le greffon) présentent les antigènes aux LyT receveur
→ fréquence de LyT naïfs spécifiques jusqu’à 2%
=> réponse forte
✯ Des TCR du receveur peuvent être activés par les HLA allogéniques indépendamment de lAg présenté
→ Le répertoire TCR d’un individu est sélectionné (thymus) pour avoir une interaction faible avec HLA du Soi et les peptides du Soi => tolérance.
→ Confronté à des HLA allogéniques, les régions hyper variables de quelques un des ces TCR interagissent avec forte affinité avec les résidus polymorphes (CDR1 et CDR2), menant à l’activation de ces LyT
↪ Une molécule HLA allogénique (du donneur) peut activer directement quelques lymphocytes T du receveur (jusqu’à 2% des LyT du receveur)
Etapes classiques d’activation des LyT naïfs
☞ signal 1
- CMH du CPA présente l’antigène qui sera reconnu par le TCR + CD3 = activation du TCR
-reconaissance facilitée par ICAM1, LFA1
Signal transmis par CD3 par 3 voies
• activation du Nuclear activating factor NFAT par la voie calcium-dépendante du couple calcium-calcineurine
• activation de la protéine AP1 par la voie des MAP kinases
• activation du facteur nucléaire NF κB via la voie de la protéines kinase θ
→ permettent la synthèse d’IL2 et la chaîne α de sin récepteur (CD25)
→ permettent aussi la transcription du gène de la molécule
CD154 (=CD40L) qui engage son ligand CD40 vers la CPA et induit l’augmentation de CD80 (B7-1) et CD86 (B7-2)
☞ signal 2 : COSTIMULATION INDISPENSABLE pour passage de G0 à G1
médiée par expression de CD40L sur LyT naïf → CD40 sur CPA
↪ expression de B7 sur CPA → CD28 sur LyT naïf
☞ signal 3
Production d’IL2 et synthèse de CD25 (= sous-unité alpha du récepteur de IL2 qui s’associe aux sous-unités β :
α, β et γ formeront un récepteur de haute affinité pour IL2)
• IL2 se fixe sur son sur son récepteur CD25
→ active JAK 3 = Janus Kinase 3
→ active Phosphoinositide kinase PI3K
=> activation de mTOR (mammalien Target of rapamycine) puis cyclines D1 du cycle cellulaires
☞ activation aussi permise par IL15
=> prolifération des LyT activé qui passe de G1 à la phase S
☞ signal 4 : Expansion clonale et différenciation. Aide pour la maturation de la réponse B spécifique.
→ signal de mitose et de prolifération clonale nécessite la synthèse d’acides nucléiques à partir des bases
• puriques (dépendante de l’inosine Monophosphate déshydrogénées IMPDH)
• pyrimidique (dépendante de la dihydro orotate déshydrogénées DHODH)
Migration au foyer inflammatoire…
5) Action cytologique ou indirecte
Etapes classiques d’activation d’une réponse B thymo-dépendante
-Tranplntation vitale : seule solution pour un patient de continuer à vivre (pas de méthodes de suppléance)
1-BCR reconnait son Ag spécifique → endocytose, apprêtement et présentation aux LyT CD4 effecteurs
2-costimulation. Signal reçu des LyT CD4 effecteurs (LT auxiliaire) via CD40
→ réaction centre germinatif (expansion clonale, maturation d’affinité, commutation de classe, différenciation en plasmocytes et LyB mémoire)
3-Ac spécifiques anti-allo-antigènes, majoritairement anti-HLA
→ fixation sur allo-Ag (endothélium)
→ activation du complément (complexe d’attaque membranaire)
+ ADCC
Avantages cliniques de la transplantation ?
- Transplantation vitale : seule condition pour un patient de continuer à vivre
- Transplantation non-vitale : améliore la qualité et quantité de vie des patients
Modalité de don d’organes (les donneurs)
- donneur en état de mort encéphalique : multi-organes et tissus
- donneurs à coeur arrêté
- donneur vivant : adulte apparenté ou avec vie commune depuis au moins 2 ans
Bilan immunologique pré-transplantation
Receveur : bilan pré-transplantation et entrée en liste d’attente
Bilan Immunologique :
- Typage HLA (PCR sur 6, 8, 10 loci :A, B, DRB, C, DRQ)
- Recherche d’Ac anti-HLA allogénique (circonstances d’immunisation : transfusion, grossesse, allo-transplantation)
• test microlymphocytotoxicité : sérum + lignées cellulaires exprimant de HLA diverses + complément + coloration vital
• ELISA ou LUMINEX : sérum + support solide recouvert de molécules HLA connues + anti-globuline anti-IgG marqués
Bilan infectieux : présence de pathogène (VIH, VHB, VHC)
Autres bilan médicaux
Choix du couple donneur/receveur ?
- Compatibilité ABO et meilleur compatibilité HLA en fonction de la greffe à réaliser (Rein : compatibilité la plus proche : Coeur = urgence)
- Degré d’incompatibilité (mismatches) : nombre d’allèles HLA non partagés
☞ Juste avant la greffe : Test de cross-match :
Ac anti-lymphocytes du donneur ?
• Détection par immunofluorescnec indirecte et lecture par cytométrie en flux
ce résultat doit être négatif pour réaliser la greffe
Suivi post-greffe
Reprise de la fonction du transplant
Immunosuppression :
- traitement préventif et curatif du rejet
- patient sous immunosuppresseur à vie
Complications :
- immunologiques ; épisodes de rejet
- infectieuses : reviviscence, transmission de pathogènes par le donneur, opportuniste et nosocomial
- toxicité du traitement immunosuppresseur
- syndrome lymphoprolifératif et cancer
- maladie sous-jacente du patient
Différentes réactions de rejet
- Rejet suraigu (immédiat < 24h à 5 jours)
- Rejet aigu cellulaire ou humoral (arès 5 jours jusqu’à 1 an)
- Dysfonctionnement chronique (> 90 jours à plusieurs années)
→ différents mécanismes pathologiques sous-jacents
Rejet suraigu
- cause
- mécanisme
- caractéristiques histologiques
- incidence
- traitemement
Cause : présence d’anticorps contre le greffon avant la transplantation (patient alloimmunisé ) ou dans le jours qui suivent
→ anti-HLA
→ anti-ABO (hématies, cellules épithéliales et endoliales)
→ contre d’autres allo-antigènes
Mécanisme : fixation des Cas sur des allo-Ag endothéliaux
→ activation du complément
→ ADCC, coagulation
→ thrombose, nécrose ischémique
Histologie
Accumulation abondante d’Ac, de produits de clivage du complément, de granulocytes, plaquette, thrombus dans l’organe transplanté
Incidence : rare < 1% si test de compatibilité croisée et compatibilité ABO respectés
Traitement
Pas de stratégie thérapeutique pour bloquer le rejet hyper aigu une fois celui-ci entamé
Rejet aigu cellulaire
Clinique ?
Cause ?
Mécanisme
Signes clinqiues
Fièvre, insuffisance fonctionnelle de l’organe greffé
Cause
Activation de LyT allo-spécifique
Mécanisme
Infiltration du transplant par les LyT effecteurs
Cytotoxicité :
- directe (perforante, Granulozyme, FasL)
- indirecte par recrutement et activation de monocytes et cellules NKs
- production de cytokines cytotoxiques (TNF, IFN γ)
→ lésions du parenchymes, inflammation interstitielle
Histologie
infiltrats de leucocytes mononucléaires (LyT, monocytes)
↪ nécrose de cellules du parenchymes
Incidence : 40-50% de patients transplantés.
Perte de transplant 10% de ces patients
Traitement
Immunosuppresseurs ciblant les LyT
→ Corticoïdes : 500 mg/j pendant 3 jours puis diminution progressive
Si échec : Ac polyclonaux
Prévention
Limiter l’incompatibilité HLA
Attention aux Ag mineurs d’histocompatibilité
Diagnostic repose sur la biopsie.
Rejet aigu humoral
Signes clinques
Fièvre, insuffisance fonctionnelle de l’organe greffé
Cause
Production d’Ac anti-Ag du donneur (principalement anti-HLA)
Histologie
Accumulation d’éléments inflammatoires dans les capillaires et petits vaisseaux du transplant.
→ Lésions vasculaires
Traitement Immunosuppresseurs ciblant LyB et LyT -corticoïdes -Ac polyclonaux -Echange plasmatiques -Ig IV -Rituximab...
Dysfonctionnement chronique du greffon
Dégradation progressive de la fonction du greffon
Causes
- réaction allo immune à bas bruit
- facteurs non immunologiques (HTA, toxicité des immunosuppresseurs)
Mécanisme immunologique :
De lymphocytes T alloréactifs et des Ac allogéniques à l’origine de lésions locales (subcliniques) induisent une proliféréation des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses de l’intima.
L’agression est contrôlée par des Treg (TGF β, profibrotique et stimule prolifération de quelques types cellulaires)
Histologie
Vasculopathie chronique fibroproliférante spécifique de l’organe greffé témoignant d’une agression endothéliale chronique.
Fibrose interstitielle
Traitement
A ce stade, pas de réponse aux traitements immunosuppresseurs
