Bilan pré-thérapeutique et suivi des patients traités par biothérapie

Question 1

Bilan pré-thérapeutique ?

Answer 1

• Exploration des fonctions rénale/hépatique

• rein : urée/créatinéemie
• foie : transaminase, γGT

• Exploration contexte auto-immun par immunofluorescence
-rercherche des anticorps anti-nucléaires
→ lupus induit si apparition postérieur d’Ac anti-nucléaire

• Pister le risque néoplasique (car la vigilance anti-tumorale sera ↓)
-Consultation auprès dermatologue si lésions cutanées suspectes
-NFS plaquettes
☞ CI : antécédent cancer solide ou hémopathie maligne

• Grossesse
- plutôt déconseillé : contraception efficace
-tolérable 1er et 2nd semestre mais pas après
☞ CI : 3e trimestre !

• Pister le risque infectieux
→ sérologie virale : HBV, HCV, VIH
→ recherche foyer infectieux (soins bucco-dentaires)
→ exploration de l’infection tuberculeuse
- radiographie de thorax
-intradermoréaction à la tuberculine ou test IGRAs
→ contrôle et mise à jour des vaccinations (préconisation : vaccination grippe, pneumocoque et pas de vaccin vivant atténué ⚠)
☞ CI : infections sévères (sepsis, abcès, infections opportuniste)

Question 2

Exploration de l’infection tuberculeuse latente ?

Answer 2

✯ IDR à la tuberculine

• injection en SC d’un dérivé protéique purifié de tuberculine, environ 200 Ag
• manque de spécificité : réactions croisées avec le BCG et mycobactéries atypiques
• acte opérateur dépendant : expertise pour la réalisation/lecture
• 2e visite à 72h

✯ Mesure in vitro de la production d’IFN γ = QuantiFERON
-quantification de l’IFN γ sécrétée suite à une ‘incubation de 24h en présence de peptide spécifiques du BK, fournit une réponse immune cellulaire spécifique
=> On a un tube de sang total. Ces tubes sont tapissés d’antigènes du complexe mycobactérien de la tuberculose. Ces Ags vont être pris en charge par une cellule présentatrice d’antigène qui va les présenter à un lymphocyte spécifique. De part cette interaction, il y aura production d’IFN γ dans les 24h qui suivent. On va suivre cette production par la technique ELISA. Cette analyse est plus rapide.

Les Ly T effecteurs produisent de l’IFN γ après qq heures de stimulation
Les LyT mémoires doivent se différencier et prennent plus de 24h avant une production significative d’IFN γ

QFT utilise 16h à 24h d’incubation. L’IFN γ mesuré est produit par les Ly effecteurs.
QFT mesure donc une infection actuelle.

Dans le Quantiféron, on s’intéresse aux lymphocytes T effecteurs alors que dans l’IDR on va s’intéresser aux
lymphocytes T mémoires.
Si on veut vraiment explorer l’ITL récente (celle qui a la plus grande probabilité de switcher vers une tuberculose
maladie, symptomatique) il vaut mieux s’adresser aux lymphocytes T effecteurs car les lymphocytes T effecteurs produisent de l’INF γ après quelques heures contrairement aux lymphocytes T mémoires qui prennent plus de 24h, d’où l’intérêt de test Quantiféron par rapport au Tubertest.

L’autre intérêt du Quantiféron est qu’il n’y a pas d’interférence avec le vaccin et qu’il n’y a qu’une seule prise de sang à faire. Ce test est en pratique beaucoup plus reproductible et plus sensible que le tubertest.

QTF négatif : ITL peu probable (VPN 100%)
QTF positif : ITL probable (Se 99%)
☞ Pas d'interférence avec le vaccin BCG
☞ 1 prise de sang et pas de sang visite
☞ reproductibilité et sensibilité > IDR

Question 3

Suivi des biothérapies

Answer 3

BIOMEDICAMENTS
-1- Exploration clinique, radiologique, endoscopique, indice de qualité de vie

2- Réajustement thérapeutique si échappement

3- Gestion des EI infectieux, néoplasiques, allergiques

→ Cas particulier du suivi d’immunisation
⚠ Dosage des anticorps anti-biothérapie (ADA anti-drug antibodies)

Immunomonitoring
✯ Biodisponibilté : dosage des taux résiduels, juste avant toute nouvelle administration

✯ Suivi d’immunisation : dosage des ADA
↪ évaluation d’une perte de réponse clinique : échappement thérapeutique => switch ou pas ?
↪ bonne réponse clinique ? => épargne, désescalade thérapeutique ?

Si bonne réponse clinique :
→ optimisation :
- augmentation/diminution des doses
- intervalle entre les injections

Si échappement thérapeutique
-TR élevé : switch vers une autre classe thérapeutique

-TR faibles sans ADA : optimisation : ↑ les doses ou ↓ les intervalles entre injections

-ADA : switch vers un autre anti-TNF ou autre classe.
☞ si taux faible, ajout d’un immunosuppresseur

INTERETS
☞ approche personnalisée de la prise en charge
☞ mesure objective de la réponse au traitement
☞ prédiction de l’échappement thérapeutique
☞ anticipation des effets secondaires
☞ accompagnement de la désescalade thérapeutique
☞ approche économiquement rentable par optimisation des protocoles de traitement

Question 4

Facteurs favorisants l’apparition d’anticorps anti-biothérapie ? Conséquences ?

Answer 4

BIOMEDICAMENT
-structure
⚠ même si molécules purement humaines, il peut y avoir des ADA anti-idiotypiques (adalimumab > golimumab)
-agrégats : PEGylation = ↓ formation agrégats
-impuretés

PATIENT

• prédisposition génétiques
• pathologie sous-jacente
• état inflammatoire

SCHEMA THERAPEUTIQUE

• voie: IV (injections moins rapprochées qu’en SC)
• dose : fortes doses limitent l’immunogénicité (saturation du système immunitaire)
• fréquence d’administration : administration continue avec fréquence modérée
• co-administration immunosuppresseur : important

CONSEQUENCES
- sur l’efficacité thérapeutique
• Pharmacodynamie : inhibition des interaction avec la cibles = Ac neutralisants

• Pharmacocinétique : augmentation de la clairance des complexes immuns

-hypersensibilité de type allergique
→ HS immédiate, dès les 1ere minutes de perfusion avec infliximab
↪ prétraitement : anti-histaminique et glucorticoïdes

→ HS retardées : 1 à 14 jours après la perfusion. Fièvre, arthralgie, myalgie, crash cutané…

→ réactions locales au point d’injection (adalimumab)