IMMUNO CLINIQUE - IV- 33. Maladies auto-immunes : polyarthrite rhumatoïde Flashcards
Polyarthrite rhumatoïde : définition
rhumatisme inflammatoire chronique composante auto-immune (MAI systémique - connectivite) entrainant
→ une destruction articulaire progressive
→ des répercussions fonctionnelles, psychologiques, sociales et professionnelles parfois graves pour le patient
Epidémiologie de la PR
Terrain
> le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques
> âge moyen = 50 ans, mais possible à tout âge
> femme > hommes (3♀pour 1 ♂ )
> antécédents familiaux
Etiologie : multifactorielle
- facteurs génétiques
- facteurs hormonaux
- facteurs environnementaux
- facteurs neuropsychlogqiues
- facteurs immunologiques
- Prédisposition génétique : HLA-DRB1 et DR4
- Facteurs de l’environnement: tabac, micro-organisme infectieux
Mécanisme physiopathologique à l’origine de la synovite inflammatoire
- le phénomène initial est une inflammation provoqué par un agent inconnu (auto-antigène de l’articulation, peptide de bactérie ou virus?)
- activation des neutrophiles et libération de NETs
- induction d’anticorps dirigés contre les protéines citrullinées (ACPA) présentes à la surface des NETs
=> niveau systémique : rupture de tolérance aux protéines citrullinées (citrulation = modification post-traductionnelle : résidu arginine → résidu citrulline)
=> niveau articulaire synoviale = réaction inflammatoire
-activation intra synoviale et recrutement
• Ly T (Th17, Th1)
• Ly B dont des lymphocytes auto-réactifs par les macrophages (chimiokines sont libérés)
-dans un environnement inflammatoire, ces lymphocytes sont activables par les auto-antigènes accessibles localement, se différencient en cellules effectrices productrices de
=> cytokines :
• LyTh1 : IFNγ, TNFα
• LyTh17 : IL17
⚠ rôle essentiel de IL 17 dans l’inflammation, des atteintes osseuses, cartilagineuse et tissulaires
=> auto-anticorps : activation des LyB par les CD4
=> protaéses : métalloprotéases
→ production Ig polyclonale et facteur rhumatoïde
→ formation des complexes immuns IgG-FR sur les parois vasculaires : lésions de vascularite
L’activation des macrophages (par IFN γ) et la production de cytokines pro-inflammatoires (TNF-alpha, IL1 et IL6) entretiennent
=> les phénomènes inflammatoires locaux (dans la pannus)
=> la prolifération des synoviocytes et des fibroblastes
=> Les lésions cartilagineuses et osseuses sont dues à l’action de nombreuses enzymes (métalloprotéases) et à l’activation des ostéoclastes (système RANK-RANKL)
⚠ atteinte destructrice au cours del PR résulte d’un déséquilibre dans les cellules de l’immunité au niveau de l’articulation
En parallèle de la phase de destruction, on a une phase de reconstruction responsable de la fibrose articulaire
Signes cliniques de la polyarthrite rhumatoïde
Critères de classification : ACR 1987?
ACR/EULAR 2010?
Clinique :
- début insidieux : douleur articulaire au repos, tuméfaction, enraidissement matinal prolongé
- atteintes distales au début, bilatérale et symétrique
- polyarthralgie distale des doigts et poignets, bilatérale, symétrique < 3 articulations)
- atteinte des pieds possibles
- raideur matinale
- synovite
- pas de fièvre ni AEG
-examen radiologique des articulations touchées
→ évaluation de l’atteinte articulaire : érosion, pincement
→ cliché de référence
- Synovite : accumulation de liquide dans l’articulation
- Pannus synovial : multiplication anormale des cellules synoviales, épaississement de la membrane
- Cartilage agressé
Critères de classification ACR 1987 1) raideur matinale > 1h 2) atteintes d'au moins 3 groupes articulaires 3) arthrite des articulations, des mains (poignets, métacarpophalangiennes : MCP, interphalangiennes proximales : IPP) 4) arthrite symétrique => depuis 6 semaines au moins 5) nodules rhumatoïdes 6) facteur rhumatoïde sérique 7) modifications radiologiques
4 critères au moins présents sur les 7
Critères de classification ACR/EULAR 2010
A : atteinte articulaire : grandes ou petites articulations ? nombre ?
B : sérologie : FR et CCP?
C : marqueurs inflammatoires : VS et CRP ?
D : durée des symptomes : < ou > 6 semaines
=> diagnostic de PR si score > 6/10
- EVA (échelle visuelle analogique) appréciation globale de la maladie par le patient
- DAS 28 : indice de Ritchie, EVA et VS
- Indice de Ritchie : sur 53 articulations, douleur évaluée
- SDAI : indice composite d’activité de la PR
- CDAI : ndice composite d’activité de la PR
- HAQ : outil d’incapacité fonctionnelle spécifique de la PR
Diagnostic biologique de la PR
CLINIQUE Atteinte articulaire : raideur matinale, atteinte des articulations des mains, arthrite symétrique Sérologie : FR et anti-CCP Marqueurs de l’inflammation : VS et CRP Durée des symptômes : 6 semaines
⚠ Puis en complément :
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
Exploration du contexte autoimmun
Recherche d’anticorps antinucléaires totaux
Si résultat positif
1-Recherche d’anticorps anti-ADN natif
2-Recherche d’anticorps anti-antigènes nucléaires solubles = Ac anti-SSA, -SSB, -Sm, -RNP
✯ Marqueur diagnostic : anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA) très spécifiques
→ anticorps anti-peptide cyclique citrullinés : anti-CCP
→ anticorps anti-vimentine mutée citrullinées : anti-MCV
→ anticorps anticollagène citrullinée
→ anticorps anti-α éolane citrullinées
✯ Marqueur pronostique : FR
✯ Marqueur de suivi : au moment de la poussée inflammatoire : accélération de la VS, augmentation de la CRP
- facteur rhumatoïde (80%) : pronostic seulement
- diagnostic et pronostic
1) Exploration du syndrome inflammatoire (atteinte inflammatoire chronique)
⚠ VS et CRP non spécifiques
-Accélération de la VS (au moment de la POUSSEE : normalisée en temps normal)
Homme VU : 2-5 mm à la 1ere heure
Femme VU : 3-7 mm à la 1ere heure
-Augmentation de la CRP (>5mg/L)
- Electrophorèse des protéines sériques (EPS)
→ recherche d’une hyper-gamma-globinémie - (NFS normal ou recherche d’une hyperleucocytose car augmentation des PNN)
- complément augmenté ou normal (CH50, C5, C4)
2) Exploration immunologique de la PR
✯ Facteur rhumatoïde : peu spécifique (retrouvé dans connectivites, infections…)
☞ techniques de détection : ELISA indirect (on détecte les Fc des anticorps qui se sont fixés sur les Ag)
☞ ou néphélémétrie (ou agglutination passive de Waaler rose)
⚠ définition : auto-anticorps de spécialité anti-IgG (Fc), isotypes : IgM +++ (IgM anti Ig-G), IgA
→ Titre élevé = mauvais pronostic
→ Marqueur peu précocement positif
→ Ne permet pas le suivi de la maladie car reste stable au cours du temps
→ Peu spécifique connectivites (80% PR, 90% Gougerot-Sjögren, 30% Lupus)
✯ Anticorps anti-protéines citrullinés (Ac anti-CCP) => Spécifique de la PR ++++ (50% des PR) -technique de détection : dosés par ELISA indirect -marqueur de mauvais pronostic quelque soit le titre -marqueur plus précocement positif
Diagnostic différentiel avec autres connectivites
> Penser au différentiel lupus/PR
> Exploration d’un contexte auto-immun : recherche anticorps anti-nucléaire (recherches par immunoflurescence indirect sur cellules Hep-2) est positif dans 1/3 des cas de PR :
- Ac anti-ADN natif => toujours négatif en cas de PR
- Ac anti-Ag nucléaires solubles
> Exploration de la fonction rénale +++
Traitement de la PR (symptomatique)
Traitement symptomatique : soulager la souleur et l’inflammation
-antalgique de palier I et II (exceptionnellement des morphiniques)
-anti-inflammatoire
→ AINS, anti-COX2
→ corticoïdes : prednisolone VO ou methylprednisolone pour les poussées
+ traitement physique qui limite les déformations/douleur
- orthèse : limiter les déformations
- ergothérapie : éviter les gestes douloureux ou limitants
- rééducation pour renforcer le tonus musculaire
Si persiste une inflammation
→ infiltration de corticoïdes dans l’articulation
→ synoviorthèse : injection de produits radioactifs pour stopper le développement des cellules synoviales inflammatoires
Traitement chirurgical des lésions articulaires pour soulager la douleur/ rétablir la fonctionnalité d’une articulation détruite (stade avance, pour prévenir la destruction de l’articulation)
Traitement de fond de la PR de 1ère intention?
-méthotrexate
1/semaine PO, IM, SC
Inhibiteur de la dihydrofolate réductase (anti-métabolite)
• CI absolue avec :
☞ aspirine (freine l’élimination rénale - PGE2 et artériole afférente : moins de vasodilatation
☞ cotrimoxazole
• une activité synergistique antifolate par l’inhibition additive de la dihydrofolate réductase
• une compétition au niveau de la sécrétion tubulaire
• un déplacement du MTX des sites de fixation à l’albumine par le Cotrimoxazole, entrainant une augmentation de la fraction libre de MTX
☞ vaccin vivant atténué
=> inhibition de la prolifération lymphocytaire par inhibition de la synthèse des bases puriques ou pyrmidiques
• EI : - digestifs : nausées, diarrhées, douleurs abdominales => changement de voie d'administration
- hépatiques : augmentation des transaminases (arrêt transitoire ou définitif si > 3N), fibrose exceptionnel
- pulmonaire : pneumopathie interstitielle
- tératogénicité : contraception obligatoire
- infectieuses : infections opportunistes
- la toxicité rénale apparait pour des durées de traitement longues et/ou des doses importantes
- la surveillance biologique est indispensable et comporte NFS, transminase, créatinémie toutes les semaines puis tous les mois + supplémentation en folates
- si contre-indication : leflunomide ou sulfasalazine
Autres traitements de fond
> immunosuppresseurs :
-azathioprime, ciclosporine (inhibiteurs de la sécrétion d’IL2) pour les formes sévères et résistantes au méthotrexate
-anti-malarique de synthèse (amino-4-quinoléine) : hydroxychloroquine, chloroquine
> sels d’or : aurothiopropanol
> dérivés sulfhydrylés : D-pénicillamine, tiopronine
Introduction d’une biothérapie
-antagoniste du TNF-alpha :
• infliximab (AcM chimérique anti-TNF alpha),
• adalimumab (AcM humain)
• etanercept (protéine de fusion anti-TNFα), (AcM humanisé)
• golimumab (AcM humain)
• certolizumab (AcM humanisé PEGylé),
- anti CD20 = antiLyB: rituximab (Ac monoclonal chimérique)
- analogue du CTLA-4 : abatercept (protéine de fusion) (⚠ ipilimumab non indiqué dans la PR)
- antagoniste de l’Il6 : tocilizumab (Ac monoclonal humanisé)
- antagoniste de l’Il1 : anakinra (protéine de fusion)
Précautions à prendre avant l’utilisation d’une biothérapie
Bilan pré-thérapeutique
Elimination d’une contre-indication
- insuffisance cardiaque modérée à sévère
- pathologie démyélinisante (sclérose en plaques)
EXPLORATION FONCTION RENALE/HEPATIQUE
• Rein : urée / créatininémie
• Foie : transaminases, γGT
EXPLORATION CONTEXTE AUTOIMMUN
• Recherche des anticorps antinucléaires
PISTER LE RISQUE NEOPLASIQUE
• Consultation auprès dermatologue si lésion cutanée suspecte
• NFS Plaquettes
- co-morbidité à risque d’infection sévère (électrophorèse des protéines sériques : éliminer une γ-pathie monoclonale ou hypogammaglobulinémie ; NFS + plaquettes : éliminer une cytopénie)
→ CONTRE-INDICATIONS : antécédent de cancer solides ou hémopathies malignes
ABSENCE DE GROSSESSE
- grossesse : dosage β HCG chez la femme en âge de procréer → contraception efficace
PISTER LE RISQUE INFECTIEUX
•Sérologies virales : HCV, HBV, VIH
•Recherche foyer infectieux (soins bucco-dentaires)
•ECBU
•Exploration de l’infection tuberculeuse
-Radiographie de thorax
-Intradermoréaction à la tuberculine ou Tests IGRAs (Interferon gamma Release Assays) : QuantiFERON, ELIspot.
Vérifier l’absence d’une tuberculose latente
- risque de transformation en tuberculose active de par l’effet immunosuppresseur de l’anti-TNF
•Contrôle et mise à jour des vaccinations
-préconisation: vaccination grippe, pneumo
-Vaccins vivants atténués CI !
→ CONTRE-INDICATIONS
infections sévères (sepsis, abcès, infection opportuniste)
Vérifier les vaccinations et les mettre à jour si besoin
- vaccination recommandées : pneumocoque, VHB, grippe
- vaccins vivants atténués contre-indiqué pendant le traitement sous anti TNF, les faire au moins 3 semaines avant le début du traitement.
Suivi de l’efficacité du traitement
Score du DAS 28 (exploration de 28 articulations, douloureuses et/ou gonflées + EVA + VS)
Progression des lésions radiologiques
- Evaluation mensuelle de l’efficacité du médicament et des anticorps anti-médicament
- Réajustement thérapeutique
Facteur rhumatoïde : définition ?
- Ac d’isotype IgM (pentamérique), voire IgA
- auto-anticorps anti-IgG (se fixe sur le fragment Fc)
- présent à 80% dans la PR mais n’est PAS spécifique (autre contexte pathologique possible)
- souvent négatif dans les PR précoces
- recherche par ELISA ou par néphélométrie
- si titres élevés, PR de mauvais pronostic (érosion, déformation, destruction de l’articulation)
- pas un bon marqueur de suivi car son titre n’évolue pas beaucoup
Evolution de la PR
- inflammation persistante
- poussées évolutives
- défromation et destruction progressive des articulations
- complications osseuses, articulation…
- diminution de l’espérance de vie
Manifestations extra-articulaires de la PR
-Systémique
Anorexie, fièvre, fatigue, perte de poids, susceptibilité aux infections
Musculo-squelettique
Ostéoporose, amyotrophie, ténosynovite
Oculaire
Sclérite, kératoconjonctivite sèche
Cutanée
Nodules sous-cutanées, atrophie cutanée
Cardiovasculaire
Péricardite, Myocardite, Endocardite, Trouble du rythme
Lymphome-hématologique
Adénopathie généralisée, anémie, thrombocytes, éosinophilie, Splénomégalie
Pulmonaire
Alvéolite, bronchiolite,, nodule
Neurologique
Compression de la moelle, neuropathie périphérique et par compression
Prise en charge de la PR ?
Objectifs du traitement ?
- calmer la douleur
- diminuer l’inflammation
- ralentir ou freiner l’évolution de la maladie
Phase d’état
→ rémission clinique
→ prévenir et contrôler les lésions structurales
→ contrôler la douleur, améliorer ou stabiliser le handicap fonctionnel, limiter les conséquences psychosociales et préserver la qualité de vie
→ limiter l’effet délétère des traitements
