IMMUNO FONDAMENTALE -II- 28. Immunité innée et inflammation. Flashcards
3 étapes lors de l’exposition à un nouvel agent pathogène
“Réponse innée immédiate : dès les premières minutes, implique la reconnaissance des agents pathogènes par des molécules préformées
Réponse innée induite précoce ou inflammation : formation de médiateurs solubles qui vont recruter de nouvelles cellules sur le site infectieux
Réponse adaptative : phase retardée mais spécifique, que la réponse ait suffit ou non”
Comparaison immunité innée// spécifique, adpatative, acquise
“Immunité innée :
- immédiate, souvent suffisante
- 1ere ligne de défense
- pas de mémoire
- tous les êtres pluricellulaires
- récepteurs conservés dans l’évolution , peu spécifiques (TLR, NLR) : 1 récepteur pour différents Ag
- phagocytes, complément, cytokines
Immunité acquise :
- lente
- 2e ligne de défense
- cellules mémoires
- vertébrés
- récepteurs pour l’Ag sur les LyB (BCR) et les LyT (TCR) tr§s spécifiques (1 récepteur pour 1 Ag)
- lymphocytes, anticorps, cytokines”
Immunité innée
“1ère ligne de défense vis-à-vis des agents infectieux et pathogènes
> souvent suffisante pour éliminer rapidement les substances pathogènes
> préalable à la mise en place de la réponse immunitaire spécifique
Mise en jeu immédiatement et est fonctionnelle en 4 jours
-Principaux mécanismes,acteurs et médiateurs
> barrière anatomique de la peau
reconnaissance des micro-organismes : les TLR
polynucléiares neutrophiles
monocytes et macrophages
cytokines de la réponse innée
système du complément “
Barrières anatomiques et physiologiques
“-possède un triple rôle de : mécanique, chimique, et biologique
Comporte 2 éléments
> la peau a un rôle de
barrière mécanique et anatomique au développement bactérien, viral et parasitaire grâce à une faible perméabilité et à la desquamation de la peau
Barrière chimique grâce à des protéines et des médiateurs naturels et des peptides antimicrobiens (lysozymes, IFN…à
Barrière biologique grâce à sa flore commensale, les cellules épithéliales, endothéliales et sentinelles
> les muqueuses présentent un moyen de défense supplémentaire : le mucus
- contient dess substances antimicrobiennes comme la peau
- rôle de barrière mécanique : forme une substance emprisonnant les éléments étranger, ensuire éliminée par expectoration, avec action des cils”
La reconnaissance des micro-organsimes : les TLR
“La reconnaissance des micro-organismes par les cellules effectrices de l’immunité innée constitue le pivot de l’immunité innée (systèmes conservés pendant l’évolution)
=> TLR reconnait le PAMP du micro-organisme
La réponse immunitaire innée est induite par un signal danger émis suite à l’interaction spécifique entre
> des récepteurs du soi, les PRR (Pattern Recognition receptors)
> retrouvés sur les macrophages, cellules dendritiques, cellules NK, PNN, mastcytes et cellules résidentes
> récepteurs extracellulaires : TLR (Toll like receptors)
> récepteurs intracellulaires : certains TLR et NLR (Nod like receptors)
> moélcules sécrétées pendant la phase inflammatoire (CRP…)
-et les molécules du non soi : les PAMP (pathogen associated molecular patterns) présent au niveau des micro-organismes qu’ils soient pathogènes ou non
> motifs microbiens conservés pendant l’évolution et présents à la surface des micro-organsimes : LPS de bactéries, ADN bactérien, ARN viral…
> protéines intracellulaires”
Les polynucléaires neutrophiles
> Rôle des PNN dans la réponse antibactérienne
Rôle des PNN dans la réponse antibactérienne
> cellule indispensable
> première ligne de défense
> fonctions multiples, coordonnées, et organisées
-tuent leur cible puis meurent
-réparation tissulaire organisée
-mais une réponse excessive ou inappropriée entraine des lésions tissulaires graves
-permettent la mise en place d’une réponse spécifique optimale
> Grandes fonctions des neutrophiles ?
-roulement sur l’endothélium vasculaire grâce à
> L-sélectine sur les PNN
> P-sélectine et E-sélectine sur les cellules endothéliales
-adhérence grâce à
> bêta2-intégrine sur les PNN
> ICAM-1 sur les cellules endothéliales
-diapédèse = passage trans-endothélial grâce à
> bêta 2 intégrine sur les PNN
> VCAM-1 ou PCAM-1 sur les cellules endothéliales
-migration vers les sites inflammatoires grâce
> au gradient de chimioattractants : peptides signaux des protéines bactériennes (fMLP), C5a produit par activation du complément, médiateurs produits par les cellules du foyer inflammatoire (PAF, leucotriènes B4, IL8)
> au cytosquelette : actine
> à la déformabilité de ces cellules
-phagocytose des cibles opsonisées : recouvertes d’IgG et de C3b, reconnues par des récepteurs pour le Fc des IgG et des récepteurs par des récepteurs pour le Fc des IgG et des récepteurs CR1 pour le C3b sur les PNN
-destruction des cibles par plusieurs mécanismes :
> dégranulation de médiateurs actifs dans le phagosome (bactéricidie non dépendant de l’oxygène)
> explosion oxydative
- activation de la NADPH-oxydase
-libération de formes réactives de l’oxygène
> nétose
-Apoptose et élimination par les macrophages
Monocytes et macrophages
- monocytes : sang pendant 8g (300 à 800/µL)
- macrophages tissulaires résidants et circulants ; phagocytose, dégraulation
-exemples de localisation : > foie : cellules de Kupfer > rein : cellules mésangiales > cerveau : cellules microgliales > os : ostéoclastes > tissus conjonctifs : histiocytes > cellules voilées de la lymphe
Rôle des monocytes et macrophages ?
- défense anti-infectieuse :
> phagocytose et destruction des pathogènes comme les PNN : exocytose des peptides antigéniques dégradés
-explosion oxydative via la NADPH-oxydase : même mécanisme que les PNN mais avec une intensité plus faible
-production de monoxyde d’azote grâce à la NO-synthase
-médiateurs granulaires néoformés et synthétisables (ARNm) : nombreux, comme pour les PNN, avec des spécificités : défensines +++, cytokines (IFNgamma), protéines du complément
> cellules présentatrices d’antigènes : présentation aux LyT des peptides antigéniques dégradés en association avec les molécules du CMH
-défense anti-tumorale, rehet de greffe, réponse auto-immune : libération de cytokines, de facteurs de coagulation, de protéines du complément.
Dualité des phagocytes (PNN et macrophages)
- Destruction des agents infectieux
- Elmination des cellules tumorales
- Libération de médiateurs et cytokines pour aider la réponse immunitaire spécifique liée aux LyT
- Toxicité locale des FRO et protéases libérées (destruction endothéliale, épithéliale)
- Activation des cellules sanguines environnantes (directes ou via des médiateurs) et cascade inflammatoire délétère
Les cytokines de la réponse innée
chimiokines : activation des cellules immuniatires
> IL8
> MCP-1
TNF-alpha : très pro-inflammatoire
Interleukines (IL) > IL1 : très pro-inflammatoire > IL6 : très pro-inflammatoire > IL10 : anti-inflammatoire > IL12 : pro-inflammatoire : différenciation des LyT CD4 en LyTH1
Interférons IFN :
> IFNgamma
- produit par les cellules immunitaires (LyT CD4 et CD8, NK, PN)
-destructio des pathogènes intracellulaires
> IFNalpha
- produit par les cellules sanguines
> IFN bêta
- produit par les fibroblastes et les cellules épithéliales
Système du complément
système autonome de protéines sériques principalement sécrétées par le foie comportant une trentaine de constituants solubles et membranaires
Il est impliqué dans
> la réponse innée aux infections
> l’élimination des complexes immuns
> la régulation de la réponse spécifique
Un sérum décomplémenté est obtenu par chauffage à 56°C pendant 1h (inactivation des enzymes)
Cascade enzymatique activable selon 3 voies qui ont une partie finale commune aboutissant à la formation du complexe d’attaque membranaire CAM.
-voie classique : C1, C4, C2
→ élimination des cellules en apoptose
→ épuration des complexes Ac/Ag
-voie des lectines MBL
-voie alterne
> C3b, C4b, opsonisation
> C3a ; anaphylatoxine
C5a ; anaphylatoxine, chimiotactisme
cytolyse, perturbation membranaire
CAM (C5b à C9)
Voie classique
-voie classique ne peut fonctionner qu’en présence de Ca2+ et de Mg2+ et est activée par les complexes immuns constitués d’IgG1, 2, 3 et d’IgM
IgM+++, IgG1 > IgG3 > IgG2
⚠ IgG4=0
-les complexes immuns sont reconnus par le C1q et peut activer le C1r et C1s, sérines estérases capables de cliver
> C2 en C2a et C2b
> C4 en C4a et C4b
- C2a et C4b se fixent sur une surface activatrice pour former un complexe C3 convertase classique = C4b2a qui va cliver C3 en C3a et C3b
- C3b se fixant au complexe C4b2a pour former la C5 convertase classique = C4b2a3b qui dégrade C5 et initier la phase effectrice
-les fragments C3a, C4a, C5a anaphylatoxines sont capables de déclencher une réaction inflammatoire en se liant à ses récepteurs => dégranulations des mastocytes et des basophiles
NB :
- fragment inhibiteur : “a” : plus petit, action sur l’activation et chimiotactisme des phagocytes
- fragment enzymatique “b” : plus grand, action enzymatique locale
Voie alterne
La voie alterne ne peut fonctionner qu’en présence de Mg2+ et est activée par :
- paroi des bactéries Gram+ et Gram -, lipopolysaccharides LPS
- paroi de parasites et levures
- enveloppe des virus
- Ig agrégées
C’est un système de défense antimicrobien de l’immunité innée (indépendant des complexes immuns) mettant en jeu des facteurs B, D, C3 et la properdine P
- mécanisme :
1) hydrolyse spontanée du C3 (existe à bas bruit physiologiquement)
2) association du fragment C3b avec le facteur B qui se fixe sur la surface activatrice, où le facteur D va venir cliver le facteur B en Ba et Bb - formation de la C3 convertase alterne (=C3bBb) complexe stabilisé par la properdine P et va hydrolyser d’autres molécules de C3
- d’autres molécules de C3b vont se lier à des molécules de C3bBb pour former la C5 convertase alterne (C3bBb3b) qui va dégrader C5 et initier la phase effectrice.
Voie des lectines
La voie des lectines est un système de défense antimicrobien de l’immunité inné mais mécanisme similaire à la voie classique
Cette voie fait intervenir une collectine (MBL ou MBP), synthétisée par le foie au cours de l’inflammation, structure proche de C1q, qui se fixe sur le mannose bactérien (opsonine)
La fixation de la MBL (Mannose Binding Lectin) deux sérine-protéases MASP1 et MASP2 (proches de C1r et C1s) qui vont cliver C2 et C4 pour former la C3 convertase classique, la suite étant similaire à la voie classique
