IMMUNO CLINIQUE - IV- 9. Infections de l’immunodéprimé. Flashcards
Interpharma
Rappels de physiologie du système immunitaire
→ L’immunité innée permet une réponse rapide au germe. Elle comprend :
- le complément qui facilite l’élimination de certains pathogènes via la lyse par le complexe d’attaque membrane et l’opsonisation.
- les polynucléaires neutrophiles et les macrophages qui phagocytent les germes et les détruisent dans des vacuoles (phagolysosomes)
- les lymphocytes NK qui lysent les cellules infectées grâce à la perforine et autres protéines de la famille des granzymes.
→ L’immunité adaptative est constituée des lymphocytes B (immunité humorale) et T CD4 et CD8 (immunité cellulaire), qui expriment à leur surface des récepteurs spécifiques d’antigènes (Ig et récepteurs des cellules T respectivement)
- récepteurs générés par la recombinaison somatique de plusieurs dizaines de segments géniques (V, D, J) et qui permet une diversité infinie de récepteurs.
- cette recombinaison V(+/- D)J utilise des molécules comme les recombinases (RAG 1 et 2 notamment)
- le système adaptatif est doué d’une mémoire immunitaire permettant une réponse plus rapide et plus fine lors de contacts ultérieurs avec l’antigène.
Classification des DIP (déficits immunitaires primitifs) et grands cadres clinico-biologiques
Les DIP sont génétiques et résultent de mutations interférant :
- soit avec le développement des cellules du système immunitaire (absence d’une ou plusieurs cellules clés) = déficit qualitatif
- soit avec la fonction des cellules : déficit qualitatif
En bref :
CSH
→ progéniture myéloïde commun
• macrophages-monocytes / mutation altérant la fonction : granulomatose septique chronique
• PNN/ mutation bloquant le développement: neutropénie congénitale sévère
→ progéniture lymphoïde commun
• LB :
• mutation bloquant le développement : agammaglobulinémie (Bruton +++)
• déficit immunitaire commun variable
• LyT :
• mutation bloquant le développement : déficit immunitaire combinés T
• mutation altérant la fonction : syndrome de Wiskott-Aldrich
- Ils sont l’expression clinique et d’âge de révélation variables. L’hérédité est mendélienne principalement (autosomique dominant ou récessif, récessif lié à l’X) mais le caractère héréditaire est parfois inapparent (néomutations, hérédité multigénique, pénétrance incomplète…)
☆ Parmi les déficits primitifs touchant le système immunitaire adaptatif
- déficit immunitaire combinés sévères (DICS) : liés à un défaut de maturation complète des lymphocytes, secondaire à des mutations des gènes recombinases RAG 1 et/ou RAG2 ou de récepteurs à certaines cytokines :
✯ Lymphopénie dès la naissance avec atrophie du thymus
→ Infections opportunistes (pneumocytose, candidose invasive) et à germes intracellulaires dans les trois premiers mois de vie
→ en absence d’allogreffe de moelle osseuse : constamment létal
✯ Syndrome de Wiskott-Aldrich lié à une mutation du gène WAS qui entraîne un défaut de migration et d’activation des lymphocytes T (maladie génétique récessive liée au chromosome X)
• triade : DI + eczéma + thrombopénie avec microplaquettes
• manifestations auto-immunes fréquentes (anémie hémolytique +++)
• formes peu sévères sont compatibles avec une survie prolongée
→ Ataxie-télangiectasie par mutation du gène ATM entraînant un défaut de réparation de l’ADN avec une forte susceptibilité au développement de tumeurs malignes. un déficit immunitaire d’intensité variable (cellulaire et/ou humoral) est présent dans 1 cas sur 2. (maladie génétique autosomique récessif)
NB : se caractérise par une ataxie cérébelleuse progressive survenant entre un et quatre ans, une apraxie oculomotrice, des infections fréquentes secondaires à un déficit immunitaire surtout humoral, une chorée-athétose, des télangiectasies apparaissant tardivement mais surtout évidentes au niveau de la conjonctive et une augmentation du risque de cancer, surtout de leucémie et de lymphome.
→ Agammaglobulinémie de Bruton, liée à l’X, lapsus fréquente des agamma-globulinémie congénitales:
- liée à la mutation du gène Btk codant le Bruton’s tyrosine kinase qui entraîne une absence complète du développement des lymphocytes B
- symptômes débutant entre les 6e et 9e mois de vie (après la perte des anticorps maternels) : infections ORL et pulmonaires +++
☆ Parmi les déficits primitifs touchant le système immunitaire inné
• neutropénies congénitales sévères liées au blocage de maturations des progénitures granuleux :
→ neutropénie profonde ( <200/mm³) avec infection sévères précoces => antibiothérapie / G-CSF
→ risque de transformation en myélodysplasie ou en LAM (surveillance régulière du myélogramme avec caryotyoe)
• Granulomatose septique chronique (GSC) liée à un défaut de microbicidie des PNN et des macrophages secondaire à un déficit en NADPH oxydase : → Les PNN et macrophages sont en nombre NORMAL → Susceptibilité aux infection bactériens catalase + (S. aureus, Salmonella, Burkholderia) et fongiques (surtout filamenteux : Aspergillus) → Risque de granulomes disséminés et d'hypogammaglobulinémie • Déficit en protéines du complément : les déficit en C3, C4, en complexe d'attaque membranaire (C5-9) et en properdine sont les plus fréquents.
Les DIP se révélant à l’âge adulte
- touchent le plus souvent l’immunité humorale• déficit en IgA, le plus fréquent des DIP (1 sur 600), rarement symptomatique (infections ORL récidivantes surtout). Parfois associé à un déficit en sous-classe IgG (IgG1, déficit en IgG2 et/ou 4)
NB : IgA = 0,80-3,60g/L• déficit immunitaire commun variable (DICV) : le plus fréquent des DIP symptomatiques de l’adulte (1/ 25 000), de mécanisme génétique non encore identifiés (multigénique probablement) - hypogammaglobulinémie constante mais variable (1 isotope ou plus)
- déficit lymphocytaire T parfois associé (infection opportuniste)
- les infections débutent entre 15 et 25 ans
- risques secondaires : complications auto-immunes, lymphomes
Grandes causes de déficit immunitaires secondaires
• rétrovirus
- ex : VIH, HTLV-1 (agent étiologique de la leucémie à cellules T de l’adulte )
- mécanisme : lymphopénie T CD4
- conséquences : maladies opportunistes• hémopathies malignes
→ hémopathies lymphoïdes chroniques - hypogammaglobulinémie ↔ infections bactériennes (germes encapsulées)
- déficit fonctionnel des LyT ↔ infections opportunistes
→ leucémies aigues : neutropénie (envahissement médullaire) ↔ infections bactériennes et fongiques
• médicaments → corticoïdes - diminution de la phagocytose ↔ infection bactérienne et fongiques - hypogammaglobulinémie ↔ infections bactériennes - déficit fonctionnel des Lt ↔ infections opportunistes
→ immunosuppresseurs
- déficit fonctionnel des LT ↔ infections opportunistes
Résumé des corrélations clinico-biologiques
Atteintes des
• phagocytes
• complément
• LyB
• LyT
- susceptibilité à :
- tableau clinique :
- DIP principaux :
- DIS principaux :ATTEINTES DES PHAGOCYTES
- susceptibilité aux bactéries extracellulaires + champignons
- tableau clinique : abcès profond, pneumopathies, sepsis
- DIP principaux : granulomatose septique chronique, neutropénie congénitale sévère
- DIS principaux : corticoïdes, diabète, chimiothérapies
ATTEINTE DU COMPLEMENT :
- susceptibilité à : N. meningitidis, et autres germes encapsulés
- tableau clinique : méningites récidivantes, méningococcémie
- DIP principaux : déficit en C3, en C5-C9, en properdine
- DIS principaux : eculizumab
(eculizumab : Inhibiteur de la voie terminale du complément qui se lie de manière spécifique à la protéine C5 du complément avec une affinité élevée, inhibant ainsi son clivage en C5a et C5b et empêchant la formation du complexe terminal du complément C5b-9. Indiqué en cas d’hémoglobinurie paroxystique nocturne ou SHU)
ATTEINTE DES LYMPHOCYTES T
- susceptibilité à : bactéries intracellulaires, virus, parasites, champignons (Pneumocystis)
- tableau clinique : mycobactérioses disséminées, pneumocystis, CMV ++, HSV, VZV…
- DIP principaux : DICS, Wiskott-Aldrich, Ataxie-télangiectasie, autres déficit combinés T
- DIS principaux : corticoïdes, chimiothérapie (alkylants, analogues des purines), VIH, immunosuppresseurs)
ATTEINTE DES LYMPHOCYTES B
- susceptibilité aux bactéries encapsulées, Giardia, Enterovirus
- tableau clinique : infections ORL et IRB, diarrhées chroniques, méningo-encéphalites chroniques
- DIP principaux : Agammaglobulinémie de Bruton, DICV, GSC (hypogammaglobulinémie)
- DIS principaux : LLC, myélome, rituximab, chimiothérapie, corticoïdes
DIP : DI primaire
DIS: DI secondaire
Résumé des explorations immunologiques
Prendre en compte le contexte (âge, manifestations cliniques, traitements)
→ 1ere intention :
• hémogramme : lymphopénie ? neutropénie ? autre cytopénie ?
• explorations humorales : électrophorèse des protéines plasmatiques +/- dosage pondéral des immunoglobulines ; électrophorèse des protéines
→ 2e intention
• exploration de l’immunité cellulaire : quantitative (phénotypage lymphocytaire)/qualitative (étude de la prolifération lymphocytaire)
• fonctions phagocytaires et opsonisation: exploration du complément (tests fonctionnels : voie classique CH50, voie alterne AP50 ; dosages pondéraux : C3, C4, properdine), exploration phagocytaire (étude du chimiotactisme et du “buts oxydatif”)
Grandes lignes de la prise en charge / déficit immuniatire
Traitement prophylactique, utilisation selon les cas :
• cotrimoxazole, (prévention de la pneumocystis/toxoplasmose dans les déficits cellulaires T)
• aciclovir ou valaciclovir (prévention des infections à virus Herpès, VZV)
* oracilline en cas d'asplénie ou d' antécédent d'infection invasive à pneumocoque * vaccinations (vaccins vivants contre-indiqués si déficit immunitaire cellulaire) * immunoglobulines polyvalentes si hypogammaglobulinémie symptomatique * prévention de l'anguillulose maligne par ivermectine (si introduction d'une corticothérapie prolongée chez un patient ayant séjourné en zone d'endémie)
Autres mesures :
- antibiothérapie curative (avec prélèvement ciblés et documentation microbiologique systématique)
- allo greffe de cellules souches hématopoïétiques ou techniques de thérapie génique (justifiées si déficits sévères et compliquées, enfants +++)
- kinésithérapie respiratoire (hypogammaglobulinémie +++), mesures psycho-sociales
Neutropénie fébrile
URGENCE DIAGNOSTIQUE THERAPEUTIQUE
- neutropénie modérée : PNN < 1800/mm³ (N = 2-7,5 G/L)
- agranulocytose : PNN < 500/mm³, seuil en dessous duquel le risque infectieux est important.
- il y a deux circonstances de survenue principales =
1) neutropénies liée aux chimiothérapie : à des degrés divers en fonction des molécules (les plus hématologiques étant les alkylants, mis à part le cisplatine, les taxanes et les inhibiteurs de topo-isomérase), avec un nadir (moment où la neutropénie est la plus profonde) variant le plus souvent du 7e au 15e jour post-chimiothérapie. - neutropénie immunologie-allergique (agranulocytose aigue médicamenteuse : clozapine, anti-thyroïdien de synthèse)
- au total, toute fièvre (≥ 38,3 °C une fois ou ≥ 38°C à deux reprises à une heure d’intervalle) chez un patient neutropénique (PNN < 500/ mm³) est une urgence diagnostique et thérapeutique.
- Il existe des scores (score MASCC, score de tacot) qui permettent de définit des groupes de patients à faible de complications sévères.
Evaluation initiale de la neutropénie fébrile
Deux paramètres sont importants : la durée et la profondeur de la neutropénie.
- neutropénie de courte durée (<7 jours) : complications infectieuses surtout bactériennes, essentiellement à bactéries extracellulaires
→ BGN : entérobactéries, Pseudomonas aeruginosa
→ Cocci Gram + : Streptococus spp, S. aureus
- neutropénie ≥ 7 jours : s’y associent un risque d’infection fongique et l’émergence de bactéries multi-résistantes (potentiellement sélectionnées par les antibiothérapies à large spectre utilisées)
- profondeur de la neutropénie
→ BGN : entérobactéries, Pseudomonas aeruginos
→ Cocci Gram + : Streptococus spp, S. aureus
→ Aspergillus et autres champignons filamenteux
→ Candidose invasive
D’autres éléments sont à prendre en compte, notamment :
- toxicité associées des chimiothérapies (par exemple, les molécules avec une toxicité des muqueuses importante, comme la cytarabine haute dose, exposent à des sepsis à Streptococcus spp du fait de la mucite ou à BGN d’origine digestive)
- présence de matériel étranger (chambre implantable, cathéter, veineux central)
- traitement immunosuppresseur antérieur (les analogues des purines (ex : fludarabine) peuvent entraîner une immunodépression cellulaire prolongée par exemple)
Diagnostic clinique et para-clinique d’une neutropénie fébrile
- Examen clinique rigoureux à la recherche de signes de gravité et d’un foyer infectieux clinique (absence de PNN peut rendre la symptomatologie frustre avec une évolution explosive en sortie de neutropénie)
- Examens complémentaires réalisés en urgence pour identifier un éventuel foyer infectieux et obtenir une documentation microbiologique (moins de 30% des cas), sans retarder la mise en route de l’antibiothérapie ⚠
• hémoculture (avant antibiothérapie) prélevées en périphérie et au niveau de la chambre implantable (calcul de temps différentiel de pousse)
• ECBU (absence de leucocyte n’éliminant pas une infection urinaire dans le cas neutropénique)
• si neutropénie fébrile prolongée, dosage de l’antigène galactomannane et β-D-glucane sériques, à répéter deux fois par semaine - en cas de fièvre persistante sous antibiotique, le scanner pulmonaire en coupes fines peut donner des arguments pour une infection fongique (nodules multiples +/- excavation, signe du halo) → prélèvements microbiologiques guidés (LB +/- biopsies) avec dosage de l’antigène galactomannane dans le LBA.
Principe de la prise en charge/ neutropénie fébrile
La particulière gravité des infections chez un patient neutropénique justifie d’une prise en charge par une antibiothérapie précoce et adaptée + isolement protecteur du patient si hospitalisation.
Première préoccupation : être actif sur les BGN et les streptocoques
↪ antibiothérapies avec une β lactamine large spectre à activité anti-Pseudomonas (en tenant compte des antécédents infectieux du patient, des éventuelles antibiothérapies reçues précédemment, d’une colonisation par une bactérie multi-résistante ou d’un foyer cliniquement identifié faisant suspecter un pathogène en particulier…)
- si sepsis sévère ou antécédent d’infection à bactérie multi-résistante
→ ajout d’un aminoside, notamment amikacine, pour augmenter la bactéricidie
- suspicion d’infection de cathéter ou infection cutanées
→ ajout possible d’un glycopeptide en 1ere ligne
- antibiothérapie initiale est ensuite adaptée en fonction de l’apparition d’un foyer infectieux et/ou des résultats des prélèvements microbiologique.
SI LA FIEVRE PERSISTE ⚠
- refaire des prélèvements microbiologiques
- avoir en tête le risque d’infection fongique (pulmonaire, rhino-sinusienne, cérébrale) : aspergillose et candidose invasive +++ mais aussi fusariose, mucomycose…
- parfois introduction d’un traitement antifongique empirique
- documentation fongique +++ car profils de sensibilité aux antifongiques différents d’un germe à l’autre.
- parfois antibiothérapie par voie orale à domicile (associations fréquentes : amoxicilline + acide clavulanique ou céfuroxime, avec ciprofloxacine) lorsque tous les éléments suivants sont réunis : pas de signe de gravité clinique, pas de foyer infectieux clinique évident, possibilité de reconsulter rapidement, neutropénie précoce de courte durée, contexte psycho-social favorable.
- prévention : utilisation des agents stimulants de la granulopoïèse (G-CSF) pour diminuer la profondeur et la durée de la neutropénie
- en prophylaxie primaire, lors de l’utilisation de protocoles de chimiothérapie très neutropéniants (principalement)
- en prophylaxie secondaire si neutropénie fébrile liée au cycle de chimiothérapie précédent ou si neutropénie nécessitant une diminution des doses de chimiothérapie.
Asplénie : généralités
→ La rate est un organe lymphoïde secondaire essentiel dans la lutte de l’organisme contre les infections, aussi bien via l’immunité innée qu’adaptative.
- filtre endothélial
- facilitation de la phagocytose par production d’opsonines (IgM, properdine)
- maturation fonctionnelle des anticorps et réservoir de LyB et LyT
- Production de lymphocytes B mémoire dans les follicules lymphoïdes de la zone marginale, responsables de la réponse T-indépendante dirigée contre les polysaccharides des bactéries encapsulées.
→ Asplénie peut être
- anatomique par splénectomie ; pouvant être indiquée dans divers cas (rupture de la rate, hypersplénisme, PTI, anémie hémolytiques auto-immunes, LLC…)
- ou bien fonctionnelle :
• hémoglobinopathies (drépanocytose, thalassémie, sphérocytose) +++ par séquestration splénique d’hématies anormales
• lupus, maladie de Hodgkin, syndrome myéloprolifératifs, hypertension portale
• le risque d'infection est maximal chez l'enfant (asplénie congénitale par hémoglobinopathie) et dans l'année suivant la splénectomie. Les germes rencontrées sont majoritairement des bactéries encapsulées.
- le pneumocoque (70%), H. influenza b (15%) et le méningocoque (10%) sont les plus fréquentes
- plus rarement : babésiose (rarement pathogène hors asplénie), salmonellose, Capnocytophaga canimorsus (asplénie dans 80% des formes graves)
Prophylaxie /asplénie
- Antibioprophyalxie par pénicilline V orale (ORACILINE) : 1 MUI, 2 fois par jour
- permet la ↓ du portage et des infections à pneumocoques
- en cas de splénectomie, à continuer pendant 2 ans après l’opération
- en cas de drépanocytose, elle est indiquée au moins jusqu’à 5 ans, et la plupart du temps jusqu’à la fin de l’adolescence (18-20 ans)
- Vaccination systématique, au moins 2 semaines avant la splénectomie si programmée, au moins 2 semaines après sinon
→ pneumocoques : 1 dose de vaccin 13-valent puis 1 dose du 23 valent à M2
→ méningocoque : 1 dose du vaccin conjugué ACTW135 et 2 doses du vaccin anti-méningococcique B à 1 mois d’intervalle
→ H. influenzae b : 1 dose du vaccin
→ grippe : systématique, car augmente le risque d’infection à germe encapsulé
