IMMUNO CLINIQUE - V - 38. Immunosuppresseurs. Flashcards
THYMOGLOBULINE, GRAFALON
IgG de lapin anti-lymphocyte T humain, obtenue par injection répétée de LyT humains à l’animal
→ mélange d’Ac dirigés contre une multitude d’antigène de surface des LT
→ action non spécifique sur les Lymphocytes
- perfusion en IV lente sur cathéter central pendant au moins 4 heures
- durée maximale de traitement = 21 jours
- association systématique à d’autres immunosuppresseurs + corticoïdes et/ou anti-histaminiques pour améliorer la tolérance locale et générale.
MA : (inhibiteurs des signaux 1 et 2 lors de l’activation des LyT naïfs)
inactivation des Ly T circulants et lyse par opsonisation = cytotoxicité dépendante des anticorps
⚠ non spécifique des Lymphocytes
Indications :
- prévention et traitement des rejets de greffes
- prévention et traitement de la réaction du greffon contre hôte (GVH) en greffe de moelle osseuse
- aplasie médullaire
t1/2 = 14jours
EI :
☞ syndrome de libération de cytokines :
- à la 1ere injection
- signes généraux : nausées, fièvre, vomissements
- prétraitement par corticoïdes + surveillance
- rarement chocs anaphylactiques : liés à la présence de protéines de lapin
☞ maladie sérique (hypersensibilité de type III) après 8 à 14 jours de traitement
☞ troubles hématologiques par synthèse d’anticorps anti-hématies et anti-plaquettes => suivi NFS +++
☞ risque accru d’infections et de cancers
CI
- hypersensibilité
- infection aigues
- thrombopénie sévère
- grossesse, allaitement
PE
- vaccin vivant atténué
- immunosuppresseurs (majorent le risque lymphoprolifératifs)
Immunosuppresseurs : différents mécanismes d’action ?
6 classes (en plus de corticostéroïdes) → corticostéroïdes → antimétabolites immunosuppresseurs - azathioprine (VO) - acide mycophénolique (prodrogue mycophénolate mofétil) (VO, int) → anticalcineurines - ciclosporine (VO, int) - tacroliums (VO, int, percutanée) → anticorps polyclonaux - sérum anti-lymphocytaire de cheval ou de lapin (int) → Anti-CD25 - basiliximab (int) → Anti mTOR - sirolimus (VO) - évérolimus (VO) → Anti-CD80 - Anti-CD86 - bélatacept (inj)
1) immunosuppresseurs biologiques :
ANTICORPS ANTI-LYMPHOCYTAIRES (sérum anti-lymphocytaire de cheval ou de lapin - inj)
→ Polyclonaux
-Thymoglobuline
→ Monoclonaux
- Bélimumab : IgG1 monoclonal humaine anti-protéine BLys (également appelée BAFF = protéine soluble activant les LyB)
- Muromonab : anti-CD3 des lymphocytes T
2) Immunosuppresseurs de type “petites molécules”
INHIBITEURS DE CYTOKINES
→ Corticoïdes (inhibent AP1 et NFkB donc signal 1)
-hydrocortisone, prednisone, prednisolone, méthylprednisolone, triamcinolone, dexaméthasone, bétaméthasone, cortivazol
→ Inhibiteurs de la sécrétion d’IL2: anti-calcineurine
• signal 1 :
-ciclosporine
-tacrolimus
→ Protéines de fusion
• inhibition du signal 2 de l’activation de LyT naïf = bélatacept : anti-CD80/86 (empêche le CD28 du LyT de se fixer au CD80/88 de la CPA → pas de stimulation activatrice
C’est le CTLA4 du bélatacept qui se fixera au CD80/B8 de la CPA)
→ AcM inhibant le signal 3 en inhibant CD25 (α du récepteur) :
- basiliximab
- daclizumab
→ inhibiteurs de mTOR
- Sirolimus
- Evérolimus
INHIBITEURS DE LA SYNTHESE DE ADN > Anti-métabolites -Azathioprine -Mycophénolate mofétil -Mycophénidate de sodium
> Alkylants
- Cyclophosphamide
- Busulfan
Basiliximab SIMULECT
- IgG monoclonale chimérique murin/humain
- dirigé contre la chaîne α du récepteur de IL2
CD25 = récepteur à l’IL2 à la surface des lymphocytes T exprimé suite à une stimulation antigénique (sous-unité α manquante et qui permet d’augmenter l’affinité pour l’IL2 en s’associant à la chaîne β) - perfusion IV ou bolus
- doit être utilisé en association à un traitement immunosuppresseur à base de Ciclosporine sous forme de microémulsion (NEORAL) et de Corticoïdes
MA :
-empêche la liaison de l’IL2 qui est signal de prolifération des LyT au cours de la prolifération de la réponse immunitaire
=> inhibition de la prolifération des Ly => apoptose
Indication:
- prévention du rejet aigu après transplantation rénale
- en association à d’autres traitements immunosuppresseurs
- ne se lie qu’aux lymphocytes activés et aux macrophages
- t1/2 = 7 à 9 jours
EI
- risque accru d’infection (respiratoires hautes et urinaires) et de cancers (rare)
- éruption cutanée, urticaire
- constipation, nausées
- oedèmes périphériques
- insuffisance cardiaque
- réactions anaphylactiques : rares
CI
- hyprsensibilité
- grossesse, allaitement
Bélimumab BENLYSTA
IgG1 monoclonal humaine anti-protéine BLys (également appelée BAFF = protéine soluble activant les LyB)
- perfusion IV
- doit être administré sous surveillance médicale car risque d’hypersensibilité retardée
MA
Empêche la liaison de la protéine BLys aux LyB et donc diminue la différenciation en plasmocytes producteurs d’Ig
Indication ; Lupus systémique (en association aux traitements habituels)
EI
- Infections bactériennes
- Leucopénies
- Hypersensibilité
- Troubles digestifs
CI
Hypersensibilité
Grossesse, allaitement
Corticostéroïdes à fortes doses ?
Effet immunosuppresseur à fortes doses par diminution de la libération d’IL2 (inhibent les voies AP1 et NFkB)
=> limite la prolifération clonale des LyT
Inhibent également la libération d’IL1 et d’IFN-γ
Action immunosuppressive
- Diminution identification des AG au niveau des lymphocytes B et des macrophages
- Blocage de l’activation des L. et de leur multiplication : pertubation du métabolisme du phosphatidyl-inositol- diphosphonate (PID)
- Blocage de la production et des effets de plusieurs interleukines
- S’opposent à l’ingestion des agents anti-infectieux par les phagocytes et à leur destruction à l’aide des radicaux libres de l’oxygène dont ils inhibent la synthèse
- S’opposent à l’activation de la cascade des fractions du complémentN’altèrent pas la production d’anticorps par les lymphocytes B
Facilitent l’action des interleukines 1 et 6 sur les lymphocytes B
Ciclosporine
SANDIMMUM IV
NEORAL VO (microémulsion)
Pas de bioéquivalence entre les 2 spécialités (Néoral et Sandimmum)
=> dosage de la ciclosporine si passage de l’une à l’autre
- Polypeptide cyclique
- Marge thérapeutique étroite
- substance naturelle : cyclosporine A
- structure peptique de 11 aa
- biosynthèse : voie des peptides non-ribosomaux
MA : inhibition du signal 1 lors de l’activation du LyT naïf
-action immunosuppressive sélective précoce et réversible dirigée essentiellement contre LyT auxiliaires : blocage de cytokines (dont IL2) : inhibition des réactions immunitaires à médiation cellulaire
1) Pénétration des LyT et liaison de la ciclosporine A à la cyclophiline.
2) Le complexe cyclophilline-ciclosporine se lie à la calcineurine
3) inhibe l’ activité phosphatasique de la calcineurine (sérine-thréonine phosphatase déphosphorylant le facteur de transcription NFAT)
→ accumulation de phosphoprotéines dont NF-ATc (nuclear factor of activated T cell) qui, sous forme phosphorylée, ne permet pas la transcription des gènes codants pour IL-2
→ inhibition de la prolifération des LT activés, et de la prolifération T-dépendante des LB = immunosuppression
Indications
- greffes de tissu
→ prévention du rejet de greffe
→ traitement du rejet résistant à un traitement par d’autres médicaments immunosuppresseurs
- greffe de moelle osseuse (pas tacrolimus)
→ prévention et traitement du rejet du greffon
→ traitement préventif et curatif de la maladie du greffon contre l’hôte
- syndrome néphrotique
- formes sévères de PAR
- Psoriasis, dermatites atopique
PK : forte variabilité inter et intra-individuelle
A : résorption lente et variable - la forme micro-émulsion augmente la biodisponibilité de 30% et diminue les variations inter-individuelles (NEORAL)
D : très lipophile : distribution tissulaire importante, LPP > 90%
⚠ liaison aux hématies : dosage de ciclosporine sur sang TOTAL !
M : métabolisme hépatique par CYP3A4 ✯ ✯ ✯
E: Elimination biliaire
-t1/2 = 6h
-passe la BFP mais non tératogène
EI
☞ néphrotoxicité ++++ dose-dépendante par diminution de la synthèse de prostaglandines vasodilatatrices, du flux sanguin rénal et de la filtration glomérulaire : IRA, réversible, dose-dépendante, néphrotoxicité chronique avec fibrose interstitielle
⚠ L’insuffisance rénale aiguë survient plutôt à l’initiation du traitement, quand des doses élevées sont nécessaires. Par contre, la néphropathie chronique apparait après 6 mois de traitement
☞ spécifiques : hirsutisme, hyperplasie gingivale, hyperuricémie
☞ troubles gastro-intestinaux
☞ hépatotoxicité : hépatites cholestatiques, diminutions des facteurs du PPSB (Complexe prothrombique humain)
☞ troubles métaboliques : hyperglycémie, hyperurécémie, hyperkaliémie, hypermagnésémie
☞ troubles neurologiques (paresthésies, tremblements, céphalées, insomnies), hypertension artérielle
☞ risque accru d’infections et de cancers : carcinomes cutanés
(pas de myélotoxicité)
CI
- hypersensibilité
- insuffisance hépatique sévère
- insuffisance rénale
- grossesse et allaitement
-médicaments néphrotoxiques (aminosides)
-millepertuis
-stiripentol
(anti-épileptique, risque d’augmentation des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur (diminution de son métabolisme hépatique)
-rosuvastatine
(rhabdomyolyse +++, ou de néphrotoxicité, par diminution du métabolisme de la rosuvastatine)
-bosentan = Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
(Diminution importante des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur et augmentation des concentrations plasmatiques du bosentan.)
-augmentation des taux sanguins par les macrolides, les corticoïdes, …
-danger de l’utilisation simultanée de vaccins vivants atténués (BCG, ROR, dengue, fièvre jaune…)
-jus de pamplemousse (inhibiteur enzymatique)
- dabigatran: augmentation importante des concentrations de dabigatran = majoration risque hémorragique
AD
- tacrolimus (majore la néphrotoxicité)
- diurétique hyperkaliémant (antialdostérones : spironolactone), KCl (surtout si insuffisance rénale associée)
- autres inhibiteurs et inducteurs enzymatiques
- nifédipine (majore la néphrotoxicité et les gingivopathies)
- colchicine (augmentation des effets indésirables neuromusculaires)
- l’ézétimibe (risque de rhabdomyolyse)
- le répaglinide (augmentation des concentrations de répaglinide).
⚠ Majorent la néphrotoxicité :
- Aminosides
- Antiviraux : aciclovir
- Antifongiques : amphotéricine B
- Antiinflammatoires non-stéroïdiens : diclofenac, naproxène, sulindac
→ Surveillance biologique :
- NFS
- Créatinine sanguine et calcul de la clairance de la créatinine
- EAL (bilan lipidique) : cholestérol total + triglycérides + C-HDL et calcul du C-LDL par la formule de Friedewald
- Bilan hépatique complet (GGT, transaminases, PAL, bilirubine totale)
- Dosage sanguin de la ciclosporine pour rechercher un surdosage et/ou évaluer l’observance.
⚠! Les justifications du suivi thérapeutique de la ciclospori- némie sont l’existence :
– d’une forte variabilité inter- et intra-individuelle de la phar-
macocinétique de la ciclosporine ;
– d’une relation entre concentrations sanguines et néphro-
toxicité ;
– d’un index thérapeutique étroit.
Tacrolimus
PROGRAF VO, IV
ADVAGRAF VO (forme LP)
- substance naturelle
- lactone macrocyclique produite par fermentation
MA :inhibition du signal 1 lors de l’activation du LyT naïf
1) Pénétration des lymphocytes T et liaison du Tacrolimus à l’immunophilline FKBP 12
2) Le complexe tacrolimus-FKBP-12 se lie à la calcineurine et inhibe son activité phosphatasique
→ accumulation de NF-ATc phosphorylé qui ne permet pas la transcription des gènes codants pour IL2
→ inhibition de la prolifération des LT activés, et de la prolifération T-dépendante des LB = immunosuppression
Indications :
-prévention et traitement du rejet de greffe d’organe (pas de moelle osseuse)
⚠ Per os, le tacrolimus doit être administré à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas.
[-par voie locale : (prescription réservée aux dermatologues et pédiatres, médicaments d’exception) : dermatite atopique = eczéma atopique mais de très nombreuses précautions d’emploi]
PHARMACOCINÉTIQUE
A : résorption digestive faible (25%), incomplète, irrégulière mais voie orale possible
- résorption diminuée si repas riche en graisse : prise à jeun
D : très lipophile, diffusion dans les tissus ! LPP > 90%
⚠ Distribution élevée dans les globules rouges
M : métabolisme hépatique par le CYP3A4 ✯ ✯ ✯
E : élimination biliaire
-t1/2 = 18h
EI
☞ néphrotoxicité dose-dépendante (même mécanisme que ciclosporine : diminution de la synthèse de prostaglandines vasodilatatrices, du flux sanguin rénal et de la filtration glomérulaire: IRA réversible, néphrotoxicité chronique avec fibrose interstitielle
⚠ L’insuffisance rénale aiguë survient plutôt à l’initiation du traitement, quand des doses élevées sont nécessaires. Par contre, la néphropathie chronique apparait après 6 mois de traitement
☞ spécifique : hyperglycémie (effet diabétogène supérieur à la ciclosporine), , diabète
☞ neurotoxicité: céphalées, insomnies, paresthésies, convulsions
☞ troubles métaboliques : hyperkaliémie
☞ hypertension artérielle
☞ risque accru d’infection et de cancer (carcinome cutanés)
CI
- hypersensibilité
- insuffisance hépatique sévère
- insuffisance rénale
- grossesse et allaitement
- millepertuis
- stiripentol (anti-épileptique, risque d’augmentation des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur (diminution de son métabolisme hépatique)
- augmente concentration des contraceptifs oraux
- tacrolimus et du dabigatran est contre-indiquée. Une augmentation importante des concentrations de dabigatran est observée entraînant une majoration des risques de saignement
AD
- ciclosporine (majore la néphrotoxicité)
- diurétiques hyperkaliémiants, KCl
- autres inhibiteurs et inductuers enzymatiques
⚠ Majorent la néphrotoxicité :
- Aminosides
- Antiviraux : aciclovir
- Antifongiques : amphotéricine B
- Antiinflammatoires non-stéroïdiens : diclofenac, naproxène, sulindac
-Sirolimus = Rapamycine
RAPAMUNE VO
-Evérolimus
CERTICAN VO
-Temsirolimus TORISEL IV (perfusion)
- macrolactone macrocyclique
- utilisés en association à la ciclosporine sous forme de microémulsion et aux corticoïdes
→ Indications
☞ siroliums, évérolimus : prévention du rejet d’organes chez les patients à risque immunologique faible à modéré et en association à la ciclosporine et aux corticoïdes (rein : sirolimus, rein et coeur ; évérolimus)
☞ évérolimus, temsirolimus (deux molécules hémi-synthétiques) : carcinome rénal
☞ indication en cardiologie : stents pharmaco-actifs imprégnés pour (éviter les resténoses = hyperprolifération des cellules endothéliales dans le stent)
☞ indication dans la sclérose tubéreuse de Bourneville
→ Mécanisme d’action
-Formation d’un complexe avec FKBP 12 qui se fixe à la mTOR (mammalien target of rapamycin)
• complexe FRAP (FKBP12-Rapamycine Associated Protein)
• complexe EVL-FKBP12
⚠ pas de liaison à la calcineurine
☞ liaison du complexe à mTOR et inhibition de la transduction intracellulaire du signal suite à la fixation d’IL2 sur son récepteur empêchant la prolifération des lymphocytes en cellules effectrices
→ inhibition de la transition G1 vers S
= inhibition de la prolifération des T
⚠ NE PAS ASSOCIER AU TACROLIMUS (antagonisme d’action +++ car les deux se lient à la FKBP12)
-évérolimus et temsirolimus :
=> effets antiprolifératifs (arrêt dans le cycle cellulaire et induction de l’apoptose : ↓ de biosynthèse de cycline D1 et ↓ apport bio-énergétique des cellules cancéreuses)
=> anti-angiogéniques : ↓ biosynthèse de facteurs angiogéniques tels que VEGF
↪ Activation de la voie PI3/Akt/mTOR dans de nombreuses tumeurs, de manière dérégulée.
- évérolimus : stents imprégnés
- zotarolimus, biolimus : seulement développés dans cette indication
→ PHARMACOCINÉTIQUE
-A : biodispoibilité faible par voie orale (15% pour sirolimus, 16% pour évérolimus)
Substrats de la P-gp
Effet de premier passage hépatique
-D : très lipophile : diffusion +++ dans les tissus, liaisons aux protéines plasmatiques et aux lipoprotéines (évérolimus > sirolimus)
☞ distribution élevée dans les globules rouges : dosage sur sang total
- M : Métabolisme hépatique par le CYP3A4 ⚠ : nombreux métabolites, +/- actifs
- E : Elimination essentiellement biliaire
→ EI
- pas de risque de néphrotoxicité propre mais majoré par la cyclosporine
- bilan lipidique : Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie
- Hématotoxicité : anémie, thrombopénie, leucopénie
- Troubles de la cicatrisation
- Aphtes
- Risque accru d’infection et de cancers (systématique)
→ CI
- hypersensibilité
- grossesse, allaitement
→ AD :
Inhibiteurs et inducteurs enzymatiques
Azathioprine
IMUREL VO
Prodrogue de 6-mercaptopurine
MA (inhibiteur du 4e signal lors de l’activation du LyT naïf)
-Inhibition de la synthèse des bases puriques par analogie de structure = Compétition avec bases puriques endogènes : insertion de pseudonucléotides dans ADN et ARN
-Inhibition de la Phosphoribosyl-phosphate amidotransférase PRPP : 1ere étape de la synthèse de novo des bases purinques
=> effet antiprolifératif des lymphocytes B et T mais atteinte possible de toutes les cellules à croissance rapide (hématopoïétiques +++)
☞ apparition de l’effet immunosuppresseur après 3 à 6 mois de traitement ⚠
Indications
-transplantation d’organe
-Maladie auto-immunes (PR, lupus) : utilisation très restreinte
• PR sévère avec manifestation systémiques extra-rhumatismales
PHARMACOCINÉTIQUE
-résorption rapide et complète
-se dissocie rapidement en 6-mercaptopurine
-métabolisée par la xanthine oxydase (→ Acide-6-thourique inactif, éliminé par voie urinaire)
☞ mais aussi par la TPMT → 6-méthylmercaptopurine : faible efficacité et hépatotoxique (TPMT ayant une activité normale ou ↑)
☞ et par l’HGPRT (Hypoxanthine Guanine Phosphoribosyl Transférase) : qui donne au final : 6-thioxanthine monophosphate
⚠ polymorphisme génétique :
- si ↓ activité de la thioupurine méthyltransférase
= alors production de 6-thioxanthine monophosphate ↑ : efficacité forte mais hématotoxicité ⚠
-élimination rénale
EFFETS INDESIRABLES
- hématotoxicité +++ : surveillance de la NFS (leucopénie, thrombopénie, anémie, aplasie médullaire, réversible et dépendant de la dose)
- hépatite cholestatite, pancréatite
- risque de carcinomes cutanés +++ : surveillance dermatologique et éviter l’exposition au soleil
- risque accru d’infections
- intolérance digestive : prise pendant les repas
- pouvoir tératogène chez l’animal → contraception recommandée
CONTRE-INDICATIONS
- vaccin contre la fièvre jaune = antimarile (risque de maladie vaccinale généralisée mortelle)
- allopurinol (majore l’hmatoxicité en diminuant le métabolisme de l’azathioprine)
- hypersensibilité
- grossesse, allaitement
- déficit en TMPT (thioupurine méthytransférase)
⚠ L’allopurinol et le fébuxostat sont deux molécules qui inhibent la xanthine oxydase, enzyme intervenant dans le métabolisme de l’azathioprine, entraînant une accumula- tion des métabolites intracellulaires de l’azathioprine
= insuffisance médullaire réversible mais pouvant être sévère.
L’association de l’azathioprine et de l’allopurinol est contre-indiquée. L’association d’azathioprine et de fébuxostat n’est pas recommandée.
Mycophénolate mofétil CELLCEPT VO, IV
Mycophénolate de sodium MYFORTIC VO, IV
- Prodrogue de l’acide mycophénolique
- pas de bioéquivelance entre le mycophénolate de Na et le mycrophénolate mofétil
MA = inhibition sélective, réversible et non compétitive de l’inosine mono-phosphate déshydrogénase (IMPD), enzyme impliquée dans la synthèse de novo des nucléotides guanitidique (purine)
→ inhibition de la synthèse d’ADN et donc de l’expansion clonale
=> effet antiprolifératif des lymphocytes B et T et des cellules à croissance rapide
Indication
• Prévention des rejets aigus de greffe (coeur, rein, foie) en association à la ciclosporine et aux corticoïdes
• hors AMM : maladie auto-immune
PHARMACOCINÉTIQUE
A : bonne résorption (F>90%) - prodrogue : hydrolyse présystémique du mycophénolate mofétil en acide mycophénolique
D : très lipophile : diffusion +++ dans les tissus, liaison élevée aux protéines plasmatiques (97%)
M : métabolisme hépatique ++++
→ MPA : glucuroconjugué par l’UGT 1A9
→ MPAG métabolite majoritairement inactif
⚠ cycle entéro-hépatique
E : élimination rénale du MPAG (t1/2 : 11-18h)
EI
- hématoxicité+++ : surveillance de la NFS (leucopénie, neutropénie, surtout, anémie aussi)
- troubles digestifs : diarrhées, nausées, dose-dépendant
- risque accru d’infection et de cancers (carcinome cutanés ; minimiser l’exposition au soleil et aux UV par le port de vêtements protecteurs et utilisation d’un écran solaire à indice de protection élevé)
- céphalées, vertiges, somnolence, insomnie
- syndrome pseudo grippal
- néphrotoxicité
CI
- hypersensibilité
- grossesse (⚠ tératogène) et allaitement
- déficit en HGPRT = hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase (voie de sauvetage de la guanine en guanosine MP)
⚠ INTERACTION MEDICAMENTEUSE
-Par augmentation du métabolise
• inducteurs de l’UGT 1A9 : risque de rejet de greffe par ↓ des concentrations
• diminution du cycle entéro-hépatique : métronidazole, cholestyramine : risque de ↓ AUC
• ↓ de l’absorption par antiacides, pansements digestifs : risque de rejet par ↓ des concentrations
⚠ CONDITION de prescription et de délivrance
CI : femmes enceintes, femme en âge de procréer sans contraception efficace
⚠ mais mycophénolate réduit la concentration en hormones donc ↓ efficacité de la contraception : associer contraception mécanique
☞ Femme susceptible de procréer :
- prescription hospitalière semestrielle
- formulaire d’accord de soin à l’initiation du traitement et tous les ans
- au moins 1 contraception efficace (avant, pendant et 6 semaine après arrêt)
-1 test de grossesse initial
☞ hommes
- information du risque de génotoxicité
- méthode de contraception efficace
- pas de don du sang pendant et au moins 6 semaines après arrêt
Belatacept NULOJIX
CTLA4-Ig : protéine de fusion
- fragment d’Ac IgG1
- fragment extracellulaire de CTLA4 (ou CD152)
1er immunosuppresseur IV utilisé au long cours
MA : inhibition du signal 2 (lors de l’activation du LyT naïf)
Fixation sur le CD80/86 = B7
→ pas de liaison au CD28
→ pas d’expression de CTLA4
Or:
• activation du lymphocyte il faut (CPA → LyT naïf)
CMH → TCR+CD3
et CD80/86 (B7) → CD28
=> Inhibition de la co-stimulation entre lymphocyte et la CPA = activation incomplète
• Rappel : -Stabilisation du contact entre les 2 cellules : ICAM-1 <=> LFA-1 -Inhibition du lymphocyte si : CD80/86 (B7) du CPA → CTLA4 du LyT
Indication
- Prévention du rejet du greffon chez les adultes recevant une transplantation rénale✯
- en association à d’autres traitements immunosuppresseurs
Schéma d’administration
Induction 10mg/kg en IV à J1, J5, J14, J28, S8, S12
Entretien 5mg/kg en IV toutes les 4 semaines à partir de S16
EI
☞ ↑ sensibilité aux infections
• infections à CMV : prophylaxie 3 mois
• infections urinaire
• infections des voies aériennes supérieures
☞ syndrome lymphoprolifératif post-transplantation
risque élevée chez les patients séronégatifs pour EBV
☞ risque accru de tumeurs malignes
☞ leucoencéphalopathie multifocale progressive = LEMP (peu fréquent)
☞ thrombose du greffon : précoce, perte du greffon dans la majorité des cas
☞ Syndrome cushingoïde
CI
- patients transplantés séronégatifs ou de statut sérologique inconnu pour le virus EBV (risque de lymphome chez les EBV-)
- grossesse et allaitement
protocoles d’immunosuppression / greffe
3 phases en fonction du risque immunologique du patient. Ces trois phases sont respectivement :
1°) La phase d’INDUCTION qui correspond à l’acceptation de la greffe par le receveur (utilisation de fortes doses d’immunosuppresseurs associés aux corticoides, et anticorps monoclonaux : basiliximab).
2°) La phase d’ENTRETIEN ou prévention du rejet aigu (utilisation de doses les plus faibles possibles d’immunosuppresseurs, sevrage des corticoides).
3°) La phase de TRAITEMENT du rejet (utilisation de fortes doses d’immunosuppresseurs et de corticoides).
Résumé des mécanismes d’action général et de cibles
- azathioprine
- mycophénolate mofétil
- cyclosporine
- tacrolimus
- sirolimus/évérolimus
- bélatacept
- méthotrexate
→ azathioprine : voie de synthèse de novo de bases puriques
- inhibition de la synthèse des bases puriques ↔ PRPP amidoransférase (1ère étape de la synthèse de novo des bases puriques)
- insertion de pseudonucléotides ↔ ARN et ADN: compétition avec bases puriques endogènes
⚠ Apparition de l’effet immunosuppresseur après 3 à 6 mois de traitement
→ méthotrexate : voie de synthèse de novo de bases purique et pyrimidiques
Methotrexate+ Acide glutamique → Polyglutamate de methotraxte
- inhibition de la dihydrofolate réutcase
= inhibition de la synthèse des purines, de la thymidine et du métabolisme de l’homocystéine-méthionine
→ léflunomide : voie de synthèse de novo de bases pyrimidiques
- prodrogue de la tériflunomide = métabolite actif
- inhibiteur de la dihydro-orotate déshydrogénase
→ mycophénolate mofétil
- inhibition de la synthèse des bases puriques ↔ inosine monophosphate déshydrogénase IMPDH
→ ciclosporine
- inhibition de la transcription de l’IL2 ↔ calcineurine (récepteur = cyclophilline)
→ tacrolimus
- inhibition de la transcription de l’IL-2 ↔ calcineurine (récepteur = FKBP12)
→ sirolimus/évérolimus
- inhibition des seconds messagers intracellulaires de l’IL2 ↔ mTOR (récepteur FKBP12)
→ bélatacept
- blocage de la co stimulation des lymphocytes ↔ CD80 et CD86 es CPA (rappel = CD80-CD86 doit se lier au CD28 du LyT)
Résumé des indications :
- azathioprine
- mycophénolate mofétil
- cyclosporine
- tacrolimus
- sirolimus/évérolimus
- bélatacept
- sulfasalazine
→ azathioprine
- Prévention du rejet aigu de la greffe d’organe solide
- Maladies autoimmunes (si intolérance ou dépendance aux corticoïdes ou efficacité insuffisante des autres traitements)
↪ utilisation très restreinte dans la PR : possible dans PR sévère avec manifestations systémiques extra-rhumatismales
→ mycophénolate mofétil
→ acide mycophénolique
- Prévention du rejet aigu de la greffe d’organe solide
→ ciclosporine
- Prévention et traitement du rejet aigu de la greffe d’organe solide
- Maladies autoimmunes
- Pathologies dermatologiques
- Uvéite
- Néphropathies
→ tacrolimus
- Prévention et traitement du rejet aigu de la greffe d’organe solide
- Pathologies dermatologiques
→ sérums antilymphocytaires
- Induction immunosuppression
- Traitement du rejet aigu de la greffe d’organe solide
→ Anti-CD25(basiliximab)
- Prévention du rejet aigu de la greffe d’organe solide (Induction de l’immunosuppression)
→ Anti-mTOR (sirolimus, évérolimus)
- Prévention du rejet aigu de la greffe rénale
- Traitement de certains cancers (évérolimus)
→ bélatacept
- Prévention du rejet aigu de la greffe rénale
→ méthotrexate
- 1ere intention dans les cas de PR
→ léflunomide
- PR active en alternative en 1ere intention en cas de CI au méthotrexate (notamment insuffisance rénale sévère, insuffisance respiratoire chronique)
→ sulfasalazine
PR active en alternative en 1ère intention en cas de CI au
méthotrexate
Résumé des métabolismes
- azathioprine
- mycophénolate mofétil
- cyclosporine
- tacrolimus
- sirolimus/évérolimus
- bélatacept
- sulfasalazine
Source de variabilité ?
- azathioprine : hépatique
- mycophénolate mofétil : 1er passage hépatique → MPA (acide mycophénolique) ; hépatique et rénal
- ciclosporine : hépatique (CYP 3A4) et intestinal
- tacrolimus : hépatique (CYP 3A4) et intestinal
- sirolimus : hépatique (CYP 3A4) et intestinal
- évérolimus hépatique (CYP 3A4)
- bélatacept : pas de métabolisme
- méthotrexate : métabolisme hépatique, élimination rénale = filtration glomérulaire + sécrétion tubulaire
- léflunomide :biotransformation métabolique (prodigue → métabolite actif rapidement et totalement formé par EPP intestinal et hépatique CYP 1A2, 2C19 et 3A4) et excrétion biliaire avec cycle entérohépatique
⚠ t1/2 très longue du métabolite actif (2 semaines) - sulfasalazine
Hydrolyse en 5-ASA (acide 5-aminosalicylique) et salfapyridine au niveau colique
VARIABILITE
Azathioprine
Génétique : activité TPMT (Thiopurine Méthyltransférase)
Mycophénolate mofétil
Pharmacocinétique : rebond entéro-hépatique
Ciclosporine
Génétique et environnementale : activité CYP3A4 et P-GP
Tacrolimus
Génétique et environnementale : activité CYP3A4-5 et P-GP
Sirolimus
Génétique et environnementale : activité CYP3A4 et P-GP
