IMMUNO FONDAMENTALE - II- 31 Réponses immunitaires et humorales et leur régulation Flashcards
Initiation de la réponse immunitaure
initiation de la réponse immunitaire permet d’activer les LyT CD4 en LyT auxiliaire (Ly Th)
-on peut ainsi distinguer différentes phases
> capture de l’Ag par les cellules dendritiques
> présentation de l’Ag aux LyT CD4
> proliférayion du/des clones de lymphocytes de cet Ag et coopération cellulaire
> formation de cellules effectrices et élimination de l’Ag (réponse humorale)
Capture de l’antigène par les cellules dendritiques
- la cellule dendritique immature phagocyte l’Ag au niveau du tissu infecté et le présente via sono CMH II
- elle devient alors une cellule dendritique mature qui va pouvoir présenter l’Ag aux LyT CD4 matures naïfs sans les organes lymphoïdes secondaires
Présentation de l’Ag aux LyT CD4 par les cellules dendritiques
Les LyT CD4 matures naïfs vont rejoindre les organes lymphoïdes secondaires via les veinules post-capillaires
Les cellules dendritiques matures CPA vont entrer dans les organes lymphoïdes secondaires via les afférences lymphatiques
1) entrée des Ly par les veinules post-capillaires
2) Entrée de l’antigène par les lymphatiques afférents
3) Reconnaissance de l’Ag par les Ly
4) Activation et prolifération des Ly
La présentation d’un Ag à un LyT CD4 par une CPA comprend plusieurs étapes de reconnaissance
> ADHESION : rapprochement de la CPA et du LyT par des molécules d’adhésion : LFA3-CD2 et ICAM1-LFAT1 => formation de la synapse immunologique
> 1er signal = reconnaissance de l’antigène
Mise en jeu du TCR qui va reconnaitre l’Ag présenté sur le CMH II de la CPA et activation d’une cascade de signalisation via le complexe CD3 ; mais ne suffit pas à l’activation du lymphocyte
> 2e signal = costimulation
synthèse de CD40L puis reconnaissance du CD40 de la CPA, ce qui active la synthèse de molécule CTLA4 ou CD28 par le LyT qui va reconnaître B7 (composé de B7-1 = CD80 et B7-2 = CD86) sur la CPA => second signal de costimulation
NB : CMH I : quasi-ubiquitaire! alors que CMH II : sur CPA professionnels
→ la destinée de la cellule CD4 sera différente suivant les cytokines produites par la cellule présentatrice d’antigène qui l’active.
Proliférattion du/des clones de lymphocytes de cet AG et coorpération cellulaire
-après le second signal de costimulation (CTLA4-B7), il y a une prolifération des LyT : IL1, IL6, IL12 produits par la CPA vont faire entrer le lymphocyte en phase d’activation, avec expression de CD25 (chaîne α du récepteur à l’IL2) et sécrétion auto et paracrine d’IL2 du LyT ce qui permet sa prolifération clonale
-différenciation en LyT auxiliaire: LyT sécrétant IL2 = LyTh0 puis
> IL12 => réponse cellulaire : LyTh1 qui sécrètent IFNγ (activation des macrophages, compléments → infections intracellulaires, rejet de greffe, auto-immunité)
> IL4 => réponse humorale LyTh2 qui sécrète IL4, 5, 6 (IgE, opsonisation IgG, éosinophile → allergie, parasitose)
> IL 23 => Th 17 (activation des neutrophiles, interaction directe avec les tissus → infection extracellulaire, auto-immunité, rejet de greffe, dommages tissulaires)
Réponse humorale thymo-dépendante
-activation des LyB matures naïf
> fixation et reconnaissance de l’Ag natif via le BCR
> internalisation et dégradation de l’Ag en fragments peptidiques puis association au HLA II
> puis présentation aux LyT CD4
-coorpération LyT/B : CD40L-CD40
> présentation du HLA II du LyB (rôle de CPA) à un LyTh2 activé par le même antigène pour déclencher la réponse humorale
= Expansion et différenciation du clone B sélectionné par l’antigène et ayant reçu confirmation d’un LTH
> maturation de l’affinité des Ac
> commutation de classe
> formation de plasmocytes (réponse primaire)
> formation de LyB et LyT mémoires qui permettront une qualité et une vitesse améliorées de la réponse humorale en cas de second contact avec l’Ag (réponse secondaire)
La réponse humorale est polyclonale : un Ag exprime plusieurs épitopes qui activent des clones différents, et un même épitope peut être reconnu par plusieurs cones de LyB différents
Réponse humorale thymo-indépendante
- antigènes polysaccharidiques = antigènes de structures répétitives (LPS bactérien) peuvent activer la réponse humorale
- réponse rapide : plasmocyte effecteur à IgM
- pas de maturation de l’affinité des anticorps
- pas de commutation de classe
- pas de phénomène mémoire
Fonctions effectrices des anticorps
- neutralisation des micro-organismes et des toxines
- opsonisation et phagocytose des microrganismes
- cytotoxicité dépendante des anticorps
- dégranulation des polynucléaires
- activation de la voie classique du compléement
- inflammation
Réponse immunitaire spécifique à médiation cellulaire
La réponse à médiation cellulaire pour la défense
> anti-virale
> anti-tumorale
> anti-parasitaire intra cellulaire
Génération des LyT cytotoxiques à partir de LyT naïfs
1) activation du LyT CD8
activation dépend de signaux
reçus en provenance de deux partenaires cellulaires : les cellules dendritiques (DC) et les LT CD4 + Th1.
1) L’activation des LT CD8 + naïfs est déclenchée par la reconnaissance spécifique, via leur TCR, de peptides antigéniques associés aux molécules du CMH de classe I et présentés par les DC au niveau des organes lymphoïdes secondaires (premier signal). Les DC acquièrent les antigènes
au niveau des tissus par infection directe (virus par
exemple) puis présentation par la voie endogène, ou après capture (antigènes viraux ou tumoraux exogènes) puis présentation par une voie alternative dite de « présentation croisée ».
2) Un second signal d’activation est déclenché par
engagement entre les deux partenaires des molécules de costimulation B7 (CD80 ou CD86) et CD28. En l’absence de ce second signal, les LT CD8 + naïfs ayant engagé leur TCR entrent en anergie ou en apoptose.
→ CD28 : sur LyT CD8
→ CD80/86 : sur CPA
3) L’activation des LT CD8 + naïfs nécessite également un troisième signal médié par les cytokines sécrétées par les LT CD4 + auxiliaires de type Th1, en particulier l’IL-2 et l’IFN-γ.
NB : Cette coopération LT/LT induit tout d’abord, grâce à l’IL-2, une prolifération des LT CD8 + (expansion clonale) permettant d’obtenir une grande quantité de LT CD8 + spécifiques de l’antigène.
En effet, le répertoire des LT CD8 + naïfs étant
très étendu, la fréquence d’un LT CD8 + spécifique d’un complexe CMH/peptide antigénique parmi l’ensemble des LT CD8 + naïfs est très faible (1/10^4 à 1/10^5).
destruction de la cible par apoptose : techniques ?
- formation d’un conjugué
- système perforine/granzyme
- système Fas/Fas-Ligand
- Système TNF/TNF-R
- INFγ
Formation d’un conjugué
La destruction de la cible par le LyT CD8 est précédée par la formation d’un conjugué entre le LyT cytotoxique et la cellule cible :
- formation du conjugué par interaction entre β2-intégrine et ICAM
- réorganisation du cytosquelette permet l’exocytose du contenu granulaire constitue un signal de mort par apoptose
- dès la mort de la cellule cible, l’affinité de la β2-intégrine chute, le LyT se détache et va voir une autre cible
Système perforine/granzyme
- exocytose par le LyTc de perforine et de granzyme, qui sont des protéines cytotoxiques libérées par dégranulatio, grâce au calcium
- perforine s’insère dans la membrane cytoplasmique de la cellule et s’y polymérise : formation d’un pore membranaire
- les granzymes pénètrent à l’intérieur de la cellule par ces pores et vont activer la caspase 8 (initiatrice) qui déclenchera l’apoptose cellulaire par le biais de la caspase 3 (effectrice) qui active l’endonucléase CAD.
Systèmes Fas/Fas Ligand
FasL sur la cellule cible va se lier au Fas du CD8 et la liaison va permettre le recrutement de la caspase 8
=> apoptose
Système TNF/TNF-R
Déclenchement de l’apoptose par une cytokine sécrétée par les LyTc: le TNF en se liant à son récepteur TNF-R
INFγ
- inhibition de la réplication virale
- activation et recrutement des macrophages
