IMMUNO CLINIQUE - Traitements de la PR Flashcards by Julie T

Médicaments utilisés dans la PR

• traitements conventionnels de synthèse csDMARD (disease-modifying antirheumatic drug)
→ glucocorticoïdes

IMMUNOMODULATEURS
→ antimétabolites :
• voie de synthèse de novo des bases pyrimidiques :
-méthotrexate : inhibition de la DHFR, TS et AICAR transformylase
-léflunomide : inhibition la dihydro-orotate déshydrogénase

• voie de synthèse de novo des bases puriques :
-méthotrexate : inhibition DHFR, TS et AICAR transformylase
(-azathioprine : compétition avec les bases puriques et inhibition de la Phosphoribosyl-pyrophosphate amidotransférase) = PRPP)

ANTI-INFLAMMATOIRES
→ sulfasalazine
→ antipaludique de synthèse
- hyroxychloroquine
- chloroquine
(→ agents alkylants : cyclophosphamide)

THERAPIE CIBLEE
• ts DMARD = target synthetic DMARD
-baricitinib
-tofacitinib

• Traitement biologiques
bDMARD (biological)

→ anti-TNFα
- infliximab
REMICADE, AcM chimérique, en perfusion IV
- golimumab S
IMPONI, AcM humain, en injection SC
- adalimumab
HUMIRA AcM humain, en injection SC
- certolizumab pégol,
fragment Fab d’anticorps humain couplé à du polyéthylène glycol (PEG), en injection SC
- etanercept
EMBREL protéine de fusion comprenant le domaine extracellualire p75 du récepteur au TNF couplé au fragment Gc d’une IgG1 humaine, en injection SC

 * NB1 : seuls infliximab et adalimuab ont l'indication pour la maladie de Crohn
 * NB2 : biosimilaires de l'infliximab, adalimumb, etanercept existent

→ antagoniste du récepteur à l’IL-1 et 6

anti-IL-1: anakinra
anti-IL6 : tocilizumab, sarilumab

→ anti-CD (20 et 28)

rituximab
abatercept

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Méthotrexate

Voir orale : NOVATREX, IMETH
Voie injectable : METOJECT

1ere intention dans la PR
•Orale
•Parentérale :SC Stylo ou seringue pré-remplie, aiguille SC déjà montée
•Si mauvaise tolérance digestive
•Problème de biodisponibilité:
•Par voie orale, l’absorption est dose dépendante. Quasi complète à faible dose, faible pour les fortes doses
•Par voie SC, la biodisponibilité est proche de 100 %
•Problème d’observance

MA
Anti-folique : analogue de l’acide folique

✯ inhibition non spécifique de la dihydrofolate réductase qui empêche la réduction de l’acide folique (précurseur inactif) en acide tétrahydrofolique
→ inhibition de la synthèse des purines, de la thymidine et du métabolisme de l’homocystéine-méthionine

✯ inhibition de la thymidilate synthétase
→ inhibition de la synthèse de la thymidine (dUMP ne peut plus être métabolisé en dTMP)

✯ Inhibition de la AICAR (aminoimidazole-carboxamide ribonucléotide) transformylase
→ inhibition de la synthèse des purines
↑ AICAR = ↑ adénosine = effet anti-inflammatoire

Indications
Traitement de fond de 1ere intention
PR active par VO e sévère en IV de l’adulte : diminue la prolifération et la richesse cellulaire du pannus synovial

Posologie :
→ en monothérapie, 7,5 à 25 mg/semaine en 1 prise/ semaine : à noter sur ordonnance
+ acide folique 5mg/semaine en 1 prise 24 à 48h après le MTX car diminue son absorption
↪ ↓ toxicité gastro-intestinal et hépatique
↪ sans diminution significative de l’efficacité
↪ moins d’arrêt :
Bien que mal toléré, il permet de maintenir 50% à 70% des patients pendant 5 ans (alors que les autres traitements sont souvent arrêtés du fait des nombreux effets indésirables)

Autres indications

psoriasis de l’adulte
arthrite juvénile idiopathique résistante aux AINS
utilisé comme anticancéreux pour les formes injectables

EI
“NOVATREX”
Nausées, vomissements, stomatites ulcéreuses
O : alopécie, érythème
V : VIH, VHB, VHC, vaccination, sérologies : susceptibilité aux infections
Anémie, leucopénie, thrombopénie : hématotoxicité
Transaminases : hépatotoxicité
Rein : à forte dose
Enceinte : tératogène
X : radiographie pulmonaire

toxicité hématologique : leuconeutropénie, thrombopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire → pancytopénie
☞ acide folique (vitamine B9) permet de ↓ la toxicité hématologique
☞ NFS : tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois
troubles hépatiques : augmentation des enzymes hépatiques selon la dose cumulée
☞ Bilans mensuels hépatique et rénal (urée, créatinine, arrêt si transaminases > 3N)
Intolérance digestive : stomatites ulcéreuses, nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales
☞ changement de voie d’administration, antiémétique, hygiène buccale
alopécie, érythème → casque réfrigérant, antiH1
sensibilité aux infections (sérologie VIH, VHC, VHC avant mise en route du traitement + vaccinations)
tératogène (test de grossesse avant + contraception efficace)
atteinte rénale : insuffisance rénale (à forte doses)
toxicité pulmonaire (rares) : toux sèche, fièvre voire dyspnée grave dose-dépendante, risque de fibrose pulmonaire et pneumopathie intersititielle aigue
☞ radiographie thoracique si signes évocateurs

Surveillances

NFS : tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois
Bilans mensuels hépatique et rénal (urée, créatinine, arrêt si transaminase > 3N)
surveillance de la fonction respiratoire : radiographie thoracique si signes évocateurs
surveiller les interactions médicamenteuses +++

CI
-hypersensibilité
-insuffisance rénale ou hépatique sévère
-insuffisance respiratoire chronique
-atteinte hématologique
-infection sévère (VIH, tuberculose)
⚠ tératogène : contraception fiable poursuivie (3 mois après arrêt chez les femmes, 5 mois chez les hommes)
-vaccin vivants atténués (fièvre jaune, BCG)
- IM réduisant l’élimination rénale du MTX (majore son hématoxicité) : probénécide (inhibe OAT, utilisé dans la goutte), aspirine à forte dose, phénylbutazone
-probénécide
-triméthoprime

AD
-vaccin vivant atténué
- triméthoprime
-AINS si MTX > 15 mg
• compétition au niveau de la sécrétion tubulaire : ↓ de l’élimination de métothrexate
• acidification des urines par l’aspirine : augmentation de la réabsorption tubulaire rénale du méthotrexate.
• aspirine provoque une vasoconstriction des artères rénale : diminution de la filtration glomérulaire = ↓ de la clairance du méthotrexate
• les 2 molécules ont une forte liaison aux protéines plasmatiques → compétition → augmentation de la forme libre du méthotrexate
⚠ si méthotrexate > 20mg : association CI ⚠ avec AINS à dose anti-inflammatoire (≥ 1 g/prise et/ou ≥ 3g/jour) ou à dose anti-antalgique/antipyrétique (≥ 500 mg/prise)

pénicilline
ciprofloxacine : transport par les tubules rénaux est diminué en présence de ciprofloxacine
inducteur enzymatique : phénytoïne
IPP si MTX > 20 mg

immundépresseurs
néphrotoxiques
sulfamides et AINS si MTX < 15 mg

Pharmacocinétique
A : absorption rapide par voie orale
M : métabolite hépatique (7-hydroxy-MTX)
E : rénal du MTX et de son métabolite : filtration glomérulaire + sécrétion tubulaire
☞ triméthoprime, aspirine = compétition sur la sécrétion tubulaire ⚠ accumulation du méthotrexate

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Hydroxychloroquine PLAQUENIL VO

Chloroquine NIVAQUINE VO

☞ Hydroxychloroquine : Traitement de fond des formes bénignes, peu actives de PR et en association à d’autres traitements de fond

anti-inflammatoire - anti-paludique de synthèse - amine-4-quinolone
MA mal connus
- inhibition des enzymes lysosomiales
-inhibition de production de superoxydes par les polynucléaires et les monocytes
-action immunosuppressive : ↓ sécrétion IL2 par les macrophages
-action anti-inflammatoire et antalgique grâce au groupement amine-4-quinolone
-délai d’action de 2 mois

Indications  :
> Traitement de fond d'action lente de la PR de forme débutante et peu active, mais ne ralentit pas l'évolution sir le plan osseux +++
Autres indications: 
> Paludisme (Chloroquine)
> Lupus érythémateux disséminé
> Prévention des lucites

Pharmacocinétique

absorption rapide favorisée par un repas riche en graisses
t1/2 > 40 jours

Administration

surtout utilisées en association
prise en fin de repas (troubles digestifs)

EI : 
"COVID"
C : cutané + cardiaque
O : oculaire
V : vertige, accouphènes
I : insuffisance/aplasie médullaire // agranulocytose
D : digestifs

-Toxicité oculaire +++ dose-dépendante: troubles de l’accommodation : vision floue, opacification de la cornée voire rétinite pigmentaire irréversible (en traitement chronique+++) ⚠ surveillance
•Fréquent: trouble de l’accommodation, photophobie
•Peu fréquent : oedèmes, dépôts cornéens
•Rare: Rétinopathies pouvant être irréversibles
⚠ Accumulation au niveau de la cornée : formation de dépôts épithéliaux blancs grisâtres
⚠ Connaissance des signes d’alarmes :
•Modification champ visuel-scotomes
•Modification perception des couleurs / dyschromatopsie

acouphène, vertiges
troubles cutanés : prurit, pustuloses, photosensibilisation
cardiotoxicité : allongement du QT, troubles de la conduction, choc cardiotonique
agranulocytose voire aplasie médullaire
troubles digestifs : douleurs, nausées, vomissement : à prendre après le repas
neuro myopathies : chloroquine

Surveillance :
-bilan ophtalmique avant et pendant le traitement : analyse de la vision des couleurs, de l’acuité visuelle, fond d’oeil et électrorétinogramme
=> arrêt du traitement si altération de la vision

NFS et surveillance cardiovasculaire

CI :

rétinopathies
hypersensibilité
allaitement
enfants < 6 ans

PE :

insuffisance rénale ou hépatique
psoriasis (aggravation des lésions)
porphyrie, déficit en G6PD (hémolyse)

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sulfasalazine SALAZOPYRINE

PR actif en alternative en 1ere intention en cas de CI au méthotrexate

Dérivé diazoïque formé de l’acide 5-aminosalicylique (5-ASA) et de la sulfapyridine (sulfamide protecteur intestinal du 5-ASA)

Dans le colon, la sulfasalazine est hydrolysée en 5-ASA et en sulfapyridine à action anti-inflammatoire et immunosuppressive probable

inhibition des cellules NK et des LyT
antagoniste compétitif du transport intestinal des folates

Pharmacocinétique
→ 5-ASA peu résorbé
(action locale, absorption 25%, élimination : fécès)
→ Sulfapyridine
(dérivé des sulfamides, absorption 100%, métabolisme hépatique : acétylation, élimination rénale des métabolites)

Indications :

PR bénigne mais persistante en cas de CI au Méthotrexate
rectocolite hémorragique et maladie de Crohn dans sa localisation colique

EI des sulfamides
> hypersensibilité
> hématoxicité : anémie macrocytaire ou hémolytique, agranulocytose voire aplasie
> hépatiques
> troubles digestifs : nausées, dyspepsie
> acouphènes, vertiges
> céphalées, fièvre
> lupus induit, éruptions cutanées sévères +++

Surveillance :

NFS
fonctions hépatique et rénale
ration hydrique +++

hypersensibilité aux sulfamides et aux salicylés
porphyrie, déficit en G6PD (hémolyse)
nouveaux nés

PE
- insuffisance rénale ou hépatique sévère

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Infliximab REMICADE IV

PR en seconde ligne et plus, chez les patients insuffisamment répondeurs ou intolérants au méthotrexate

Anticorps monoclonal chimérique murin/humain fixant le TNFα soluble et membranaire
=> diminue l’inflammation, l’expression des molécules d’adhésion et la dégradation de l’articulation
T1/2 = 8-10 jours

Indications

Associé au MTX dans la PR active, si la réponse au traitement est insuffisante et dans la PR active sévère et évolutive on traitée
maladie de Crohn active et rectocolite hémorragique
Psoriasis
Spondylarthrite akylosante

EI
-immunogène : risque de réaction sérique par synthèse d’anticorps anti-Infliximab
=> échappement thérapeutique
-réactions locales fréquentes : rougeur, douleur, démangeaison
- réactions générales
• céphalées, douleurs abdominales, vomissements, toux, vertige
• Production d’auto-anticorps (anti-ADN) qui disparaissent à l’arrêt du traitement.
• Réactions allergiques parfois anaphylactiques sont parfois observées (++ avec l’infliximab).
• Les anti-TNF sont susceptibles d’altérer les réponses immunitaires normales et donc de prédisposer aux infections opportunistes par suppression de l’activité du TNF endogène.
• Réactivation d’une tuberculose latente
-risque infectieux (grippe, herpès, candidose, tuberculose ☞ dépistage préalable + surveillance)
-hématotoxicité
-majore le risque de cancers et troubles lymphoprolifératofs (tumeurs solides et lymphomes, cancers cutanés → surveillance régulière !)
- aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive
-démyélinisation : bénéfice/risque à évaluer en cas de SEPou malade démyélinisante

Surveillance :
> clinique : recherche des effets indésirables (infection…)
=> arrêt du traitement si infection

> biologique : NFS, transaminase

hypersensibilité
infection sévère
insuffisance cardiaque modérée ou sévère

grossesse, allaitement
vaccin vivant
anakinra, abatacept

Pharmacocinétique
-Distribution tissulaire faible (sang + liquide extracellulaire)
→ Passage dans les tissus par transcytose : récepteur spécifique et saturable (FcRn)
- Distribution aux cibles
→ Fixation aux cibles antigéniques : grande affinité et spécificité
• Cibles circulantes (Infliximab et TNF-α)
→ Catabolisme endogène : lyse intra-lysosomiale dans les cellules endothéliales

☞ Elimination liée aux cibles antigéniques
= target mediated drug disposition : captation par les cibles antigéniques
• Elimination des cibles → élimination des bDMARDs fixés sur les cibles
• Elimination saturable (dépendante du nombre de cibles)
- Immunisation (anticorps induits)
- Longue demi-vie

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Anti-TNFα : Indications ? EI ? Surveillance ? CI ? IM? pharmacocinétique ?

fixant le TNFα soluble et membranaire
=> diminue l’inflammation, l’expression des molécules d’adhésion et la dégradation de l’articulation

Indications

Associé au MTX dans la PR active, si la réponse au traitement est insuffisante et dans la PR active sévère et évolutive on traitée
si MTX contre-indiquée, azathioprine
maladie de Crohn active et rectocolite hémorragique
Psoriasis
Spondylarthrite akylosante

.
.

Surveillance :
> clinique : recherche des effets indésirables (infection…)
=> arrêt du traitement si infection

> biologique : NFS, transaminase

hypersensibilité
infection sévère
insuffisance cardiaque modérée ou sévère ☆☆☆

grossesse, allaitement
vaccin vivant
anakinra, abatacept

Pharmacocinétique
Pharmacocinétique
-Distribution tissulaire faible (sang + liquide extracellulaire)
→ Passage dans les tissus par transcytose : récepteur spécifique et saturable (FcRn)
- Distribution aux cibles
→ Fixation aux cibles antigéniques : grande affinité et spécificité
• Cibles circulantes (Infliximab et TNF-α)
→ Catabolisme endogène : lyse intra-lysosomiale dans les cellules endothéliales

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Golimumab SIMPONI SC

PR en seconde ligne et plus, chez les patients insuffisamment répondeurs ou intolérants au méthotrexate

Ac monoclonal humain
T1/2 = 7-20 jours

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Adalimumab HUMIRA SC

anti-TNFα
PR en seconde ligne et plus, chez les patients insuffisamment répondeurs ou intolérants au méthotrexate

IgG1 humain
meilleure tolérance et injection possible par le patient à domicile (stylo pré-rempli)
T1/2 = 10-20 jours

monothérapie possible dans la PR si intolérance du MTX ou quand sa poursuite est inadaptée

moins immunogène donc moins d’échappement thérapeutique

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Certolizumab pégol CIMZIA SC

PR en seconde ligne et plus, chez les patients insuffisamment répondeurs ou intolérants au méthotrexate

T1/2 = 14 jours

Fragment Fab’ d’anticorps monoclonal humanisé anti-TNFα conjugué au polyéthylène glycol pour allonger sa demie-vie

☞ PEG augmente la solubilité, augmente la taille donc le temps de circulation et masque le médicament au système immunitaire (moins d’immunogénicité).

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Etanercept ENBREL

PR en seconde ligne et plus, chez les patients insuffisamment répondeurs ou intolérants au méthotrexate

Récepteur soluble du TNFα (fixe deux molécules d TNFα endogènes)

Mauvaise tolérance locale : érythème, douleur, prurit
=> dermocorticoïdes associés

Risque infectieux
Hématotoxicité
Majore le risque de cancers

CI
Hypersensibilité
Infection sévère
insuffisance cardiaque modérée ou sévère ☆☆☆ 
AD
Grossesse, allaitement
Vaccin vivant atténué
Anakinra, Abatercept

→ Catabolisme endogène : lyse intra-lysosomiale dans les cellules endothéliales

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Tocilizumab Roactemra®

Sarilumab Kevzara®

PR après échec d’un ou plusieurs traitements
de fond

Tocilizumab Roactemra®
• IV ou SC (1x/semaine)
• Ac humanisé

Sarilumab Kevzara®
• SC (1x/2 semaines)
• Ac humain

t1/2 longues

Ac monoclonal IgG humanisé dirigé contre le récepteur de l’IL6 (cytokine pro-inflammatoire)

Indication

PR modérée ou sévère résistante au MTX et aux anti-TNFα
en association au MTX ou monothérapie possible dans la PR si intolérance au MTX ou quand sa poursuite est inadaptée

EI
-infections des voies respiratoires+++
-majore le risque de cancer
-hématotoxicité
-céphalées, vertiges, fièvre
-troubles digestifs
-augmentation des transaminases et des lipides
-perforations gastro-intestinales
Surveillance : 
NFS

CI:
Hypersensibilité
Infections sévères

grossesse, allaitement
vaccin vivant
anakinra, abatercept

Pharmacocinétique
Pharmacocinétique
-Distribution tissulaire faible (sang + liquide extracellulaire)
→ Passage dans les tissus par transcytose : récepteur spécifique et saturable (FcRn)
- Distribution aux cibles
→ Fixation aux cibles antigéniques : grande affinité et spécificité
• Cibles cellulaire
→ Catabolisme endogène : lyse intra-lysosomiale dans les cellules endothéliales

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Léflunomide ARAVA VO

1ere intention dans la PR active si CI au méthotrexate
Prescription réservée aux spécialistes en rhumatologie et en médecine interne

Prodrogue métabolisée en un métabolite actif = tériflunomide
↪ inhibe la dihydro-orotate déshydrogénase (DHOH) enzyme nécessaire à la biosynthèse d’UMP
→ inhibe la synthèse de pyrimidine

Le déficit en UMP active l’expression de la protéine p53
=> arrêt de la division cellulaire des lymphocytes activés+++

Indications :

rhumatisme psoriasique
PR moyennement active si CI au MTX

“LEFLUNOMIDE”
Leucopénie, anémie thrombopénie : hématotoxicité
Eczéma
Foie : hépatotoxicité aigue au cours des 6 premiers mois
Léflunomide en tériflunomide
UMP en déplétion : ↓ synthèse de pyrimidine + active l’expression de la protéine p53 = arrêt de la division cellulaire de lymphocytes
Nausées, vomissement
O : alopécie
M : modérée hypertension
I : infection et cancer : immunodépression
D : deux fois/mois pendant 6 mois puis tous les 2 mois + avant le traitement : NFS, bilans rénal et hépatique
E : enceinte : tératogène

hématotoxicité : leucopénie voire anémie, thrombopénie,
hépatotoxicité aigue parfois fatale au cours des 6 premiers mois de traitement
hypertension modérée
hypersensibilité
troubles digestifs
majore le risque d’infections et de cancers
tératogène
accélération de la chute de cheveux/alopécie, eczéma
nausées, vomissement

Surveillance
-Bilan hépatique, bilan rénal et NFS avant traitement et 2 fois/mois pendant 6 mois puis tous les 2 mois
⚠ atteintes hépatiques aigues parfois mortelles dans les 6 premiers mois
risque d’effet indésirable gravs si traitement récent ou concomittant avec un autre médicament hépatotoxique ou hématotoxique

grossesse, allaitement ⚠ tératogène
insuffisance rénale ou hépatique
hypersensibilité
troubles hématologique
infection
immunodépression, vaccin vivants

Pharmacocinétique
A : bonne disponibilité par voie orale F >80%
prodrogue → métabolite (tériflunomide) rapidement et totalement formé par EPP intestinal et hépatique (CYP1A2, 2C19 et 3A4)

M : biotransformation métabolique et excrétion biliaire avec cycle entérohépatique (transporteur ABCG2)

E : t1/2 très longue du métabolite actif = 2 semaines
→ dose de charge : 100 mg pendant 3 jours
→ dose d’entretien : 10 à 20mg/j

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rituximab MABTHERA IV

PR (en association au méthotrexate) après
échec d’un ou plusieurs traitements de fond (dont au moins 1 anti-TNF)

T1/2 longue = 21 jours
→ Perfusion IV 2x/mois

Anticorps monoclonal chimérique anti-CD20

CD20 : spécifique du Lymphocyte B mature
↪ activation des LT auto-réactifs dans la PR

→ Liaison spécifique du fragment Fab à l’antigène transmembranaire CD20 (Ly B)

Cytotoxicité directe: le rituximab se fixe sur le CD20 des lymphocytes B, entraînant l’apop- tose de la cellule
ADCC (= cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps): le rituximab se fixe sur le CD20, les lymphocytes NK se fixent sur le fragment Fe du rituximab (récepteur au Fe des cellules NK), puis libèrent des substances cytotoxiques (perforine, granzyme) - (amélioration des propriétés ADCC par humanisation : obinituzumab)
CDC (= cytotoxicité dépendante du complément): le rituximab se fixe sur le CD20, entraî- nant l’activation de la cascade du complément, aboutissant à la formation du CAM (corn- plexe d’attaque membranaire)
Phagocytose: le rituximab se fixe sur le CD20, les macrophages se fixent sur le fragment Fe du rituximab (récepteur au Fe à la surface des macrophages). Les macrophages phago- cytent la cellule tumorale

⚠ attention au polymorphisme génétique des FcγR chez certains patients → variabilité de l’efficacité

Indications :

PR sévère résistante au MTX et aux anti-TNF en association au MTX
certaines hémopathies malignes (LNH, LLC)

EI :

hypersensibilité
troubles CV : troubles tensionnels, fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde, ischémie cardiaque
hématoxicité
majore le risque d’infections et de cancer

Réaction appelée « syndrome de relargage cytokinique »:
- Elle mime une réaction allergique: rash cutané, hyperthermie, frissons, dyspnée, douleur
abdominale
- Cette réaction n’est présente que durant la 1 ère, voire la 2ème cure
- Elle est prévenue par une administration initialement lente de la molécule et par une pré-
médication: paracétamol, antihistaminique, hydratation
- Elle peut être traitée par: ralentissement, voire interruption temporaire de l’administration,
paracétamol, antihistaminique, corticoïdes
- Elle n’est pas une contre-indication à l’utilisation ultérieure du rituximab Neutropénie immune-allergique tardive

Lymphopénie B et ses complications infectieuses: on retiendra en particulier le risque de réactivation d’hépatite virale
LEMP (leucoencéphalopathie mutlifocale progressive) à virus JC (exceptionnelle)

hypersensibilité
infection sévère
déficit immunitaire sévère
insuffisance cardiaque sévère ou maladie cardiaque sévère non contrôlée ☆ ☆ ☆

Pharmacocinétique
-Distribution tissulaire faible (sang + liquide extracellulaire)
→ Passage dans les tissus par transcytose : récepteur spécifique et saturable (FcRn)
- Distribution aux cibles
→ Fixation aux cibles antigéniques : grande affinité et spécificité
• Cibles cellulaires (Rituximab et CD20 exprimé sur les lymphocytes B)
→ Catabolisme endogène : lyse intra-lysosomiale dans les cellules endothéliales

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Abatercept ORENCIA IV

L’activation des LyT par les cellules présentatrices d’Ag (CPA) nécessite :
-interaction CMH-Ag + TCR
-intercation secondaire :
> positive (co-stimulation) : entre B7-1 (CD80) ou B7-2 (CD86) du CPA et le CD28 du LyT
> négative (anti-proliférative) : entre CD80/86 du CPA et le CTLA-4 du LyT

Abatercept = CTLA-4 mimétique, soluble, constitué de la partie active du CTLA4 et d’un fragment Fc de l’IgG humaine
> inhibe l’activation des LyT
> diminue la synthèse de TNFα, d’IL-6, de récepteur soluble à l’IL2, de métalloprotéases et de facteurs rhumatoïdes par les LyB

Indications
> PAR sévère résistante au MTX et aux anti-TNFα en association au MTX
> arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

troubles cardiovasculaires : troubles tensionnels, palpitations
céphalées, asthénie
douleurs abdominales, nausées, diarrhées, dyspepsie
hypersensibilité
majore le risque d’infections et de cancers

hypersensibilité
infections
grossesse, allaitemnet

AD ; anti-TNFα

Pharmacocinétique
-Distribution tissulaire faible (sang + liquide extracellulaire)
→ Passage dans les tissus par transcytose : récepteur spécifique et saturable (FcRn)
- Distribution aux cibles
→ Fixation aux cibles antigéniques : grande affinité et spécificité
• Cibles cellulaires
→ Catabolisme endogène : lyse intra-lysosomiale dans les cellules endothéliales

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Anakinra KINERET SC

Protéine recombinante analogue de l’antagoniste endogène du récepteur à l’IL1 (IL-1R α)

antagoniste du récepteur de l’interleukine-1 humaine
→ inhibition compétitive de la liaison
de l’IL-1 à son récepteur de type I (IL-1RI)
→ neutralise l’activité biologique de l’interleukine-1 α (IL-1α) et de l’interleukine-1ß (IL-1ß)

Indication
traitement de dernier recours de la PR en association avec le MTX chez les patients dont la réponse au MTX seule est insuffisante
= PR chez patient insuffisamment répondeur au méthotrexate à
la dose maximale tolérée pendant au moins 3 mois et ayant une
contre-indication ou une intolérance aux autres biothérapies

"KINERET"
K : hypercholestérolémie 
I : immunodépression : risque infectieux
N : neutropénie
E : hEpatite 
R : antagoniste du RECEPTEUR de IL1
E : enceinte : grossesse non recommandée mais non tératogène
T : tête : céphalée - mauvaise tolérance, 1 injection SC quotidienne

EI
Mauvaise tolérance
Neutropénie +++ (majore le risque infectieux)
Céphalées++
Hypercholestérolémie
Hépatites

Surveillance
-NFS avant traitement puis régulièrement pendant le traitement

CI
Hypersensibilité
Insuffisance rénale sévère
neutropénies ☆ ☆ ☆

AD
Grossesse
Anti-TNFα

Pharmacocinétique
-Distribution tissulaire faible (sang + liquide extracellulaire)
→ Passage dans les tissus par transcytose : récepteur spécifique et saturable (FcRn)
- Distribution aux cibles
→ Fixation aux cibles antigéniques : grande affinité et spécificité
→ Catabolisme endogène : lyse intra-lysosomiale dans les cellules endothéliales

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Traitements symptomatiques de la douleur

Antalgique de niveau I et II

AINS
> utilisés en association aux autres antalgiques
> la rotation antalgiques/AINS est une bonne aide dans la prise en charge de ces patients douloureux

Corticoïdes
> Utilisés dans la PR pour leur effet anti-inflammatoire et immuno-suppresseur, diminuent la synthèse des cytokines dont l’IL-1 et le TNFα indispensable au recrutement de cellules inflammatoires
> administrés par voie orale (prednisone, prednisolone)par voie IV à forte dose lors d’une pousée (méthylprednisolone) ou par voie articulaire (triamcinolone)

Traitement non médicamenteux

-prise en charge globale
> prise en charge physique : activité physique, ergothérapie, pédicurie, podologie
> aménagement de l’environnement
> éducation thérapeutique du patient et intervention psychologique
> intervention diététique
> synoviorthèses : injections intra-articulaires
-chimiques : acide osmique (OsO4) ou corticoïdes injectables peu solubles (HEXATRIONE) => rémission au-delà de 6 mois
-isotopique : Erbium, Yttrium, Rhénium (pas avant 50 ans)
-chirurgie quand articulation est définitivement détruite (prothèse de genou, hanche…)

Azathioprine IMUREL

Prodrogue de 6-mercaptopurine

MA (inhibiteur du 4e signal lors de l’activation du LyT naïf)
-Inhibition de la synthèse des bases puriques par analogie de structure = Compétition avec bases puriques endogènes : insertion de pseudonucléotides dans ADN et ARN
-Inhibition de la Phosphoribosyl-phosphate amidotransférase PRPP : 1ere étape de la synthèse de novo des bases purinques
=> effet antiprolifératif des lymphocytes B et T mais atteinte possible de toutes les cellules à croissance rapide (hématopoïétiques +++)
☞ apparition de l’effet immunosuppresseur après 3 à 6 mois de traitement ⚠

Indications
-transplantation d’organe
-Maladie auto-immunes (PR, lupus) : utilisation très restreinte
• PR sévère avec manifestation systémiques extra-rhumatismales

PK
-résorption rapide et complète
-se dissocie rapidement en 6-mercaptopurine
-métabolisée par la xanthine oxydase (→ Acide-6-thourique inactif, éliminé par voie urinaire)
☞ mais aussi par la TPMT → 6-méthylmercaptopurine : faible efficacité et hépatotoxique (TPMT ayant une activité normale ou ↑)
☞ et par l’HGPRT (Hypoxanthine Guanine Phosphoribosyl Transférase) : qui donne au final : 6-thioxanthine monophosphate
⚠ polymorphisme génétique :
- si ↓ activité de la thioupurine méthyltransférase
= alors production de 6-thioxanthine monophosphate ↑ : efficacité forte mais hématotoxicité ⚠
-élimination rénale

EI
“IMUREL”
I : immunodépression, infections : leucopénie, thrombopénie, anémie, aplasie médullaire réversible dépendant ed e la dose
M : mélanome : carcinomes cutanés : surveillance dermatologique et éviter exposition au soleil
U : inhibition de la synths de novo des pUrines (et pas pyrimidines)
R : repas car intolérance digestive
Enceinte : OK
Lipase : pancréatite, hépatite

-hématotoxicité +++ : surveillance de la NFS (leucopénie, thrombopénie, anémie, aplasie médullaire, réversible et dépendant de la dose)
- hépatite cholestatite, pancréatite
- risque de carcinomes cutanés +++ : surveillance dermatologique et éviter l’exposition au soleil
- risque accru d’infections
- intolérance digestive : prise pendant les repas
utilisation possible si grossesse

vaccin contre la fièvre jaune = antimarile (risque de maladie vaccinale généralisée mortelle)
allopurinol (majore l’hmatoxicité en diminuant le métabolisme de l’azathioprine)
hypersensibilité
grossesse, allaitement
déficit en TMPT (thioupurine méthytransférase)

Cyclophosphamide ENDOXAN

Alkylant oxazaphosphorine
→ blocage de l’expansion clonale des Ly activés en G2
Administration : 1 prise le matin à jeun avec boisson +++

Indication à faible dose
Utilisation très très restreinte dans la PR
☞ uniquement PR compliquées de vascularites (vascularites rhumatoïdes) : :”médicament de recours”

CI
• insuffisance médullaire
• grossesse, allaitement
• femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace
☞ contraception efficace pour homme et femme

Pharmacocinétique 
Prodrogue 
A : bonne biodisponibiiité 
M : hépatique CYP450 
cyclosphosphamide 
→ 4-hydroxycyclophosphamide 
→ aldophosphamide (par des réactions non enzymatiques)
OU
→ métabolites inactifs (par aldéhyde déshydrogénase) qui peuvent devenir aldophosphamide

Aldophosphamide 
→ moutarde phosphoramide = cytotoxique 
          → alkylation de l'ADN = blocage du cycle en G2
→ acroléine : élimination rénale 
↪ cystite hémorragique

EI :
“ENDOXAN”
E : ECG : cardiotoxicité à forte dose : troubles du rythme, IC congestive
N : NFS : leucopénie, anémie, thrombopénie ⚠ risque infectieux : vaccination
D : Digestif : nausée, vomissement
O : oligospermie, aménorrhée, stérilité
X : radiographie pulmonaire
A : alopécie réversible
N : neutralisation de l’acroléine par MesNa : cystite hémorragique, hématurie, fibrose de la vessie

Troubles hématologiques
• leucopénie : le plus fréquent
• anémie, thrombopénie
☞ NFS + plaquettes avant chaque cure (G-CSF, prophylaxie ATB, antifongique …)

Risque infectieux
☞ vaccination + contrôle sérologique VHC, VHB, VIH

Tératogène
☞ contreception (progestatifs car oestroprogestatifs ↑ risque de thrombose)
Aménorrhée ou azoospermie possibles voire
définitives
☞ cyroconservation

Risque de nausées vomissemnets
☞ antiémétiques

A fortes doses : 
•Risque de cystite hémorragique
☞ Hydratation, hyperdiurèse alcaline +/-(uromitexan® mesna)
•Toxicité cardiaque
☞ ECG avant ttt, surv poids
•Toxicité pulmonaire
☞ Radio pulmonaire
•Risque d’alopécie réversible
☞ Casque réfrigérant
•Stomatite, mucite
!!Bains de bouche

Abatacept

PR après échec d’un ou plusieurs traitements de fond

Dose de charge IV puis SC 1x/semaine
Prescription initiale hospitalière annuelle, réservée aux spécialistes en rhumatologie,
médecine interne

Médicament d’exception

→ protéine de fusion composée
• du domaine extracellulaire de l’antigène 4 cytotoxique humain associé au
lymphocyte T (CTLA-4)
• lié à une partie Fc modifiée d’immunoglobuline humaine G1 (IgG1)

MA
• Liaison spécifique à CD80 / CD86 (B7) sur CPA
• Inhibition du signal de costimulation nécessaire à l’activation complète des lymphocytes T exprimant le CD28 (2ème signal)
(attention : AcM dirigé contre CD80/86 et empêche donc la liaison du CD28 au CD80/86)

Effets indésirables
• infections des voies respiratoires supérieures
• toux
• douleurs abdominales
• leucopénies

Biosimilaires

Biosimilaires disponibles
Infliximab, etanercept, rituximab, adalimumab

médicament biologique
de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu’un médicament biologique de référence
mais qui ne remplit pas les conditions pour être regardé comme une spécialité générique
en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de fabrication
et nécessitant que soient produites des données précliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie réglementaire (article L5121-1-15).
Comparaison de médicaments issus de la biotechnologie
l’un = médicament de référence, commercialisé depuis plus de 8 ans dans l’union européenne
l’autre = médicament qui souhaite être déclaré « biosimilaire » au médicament de référence

Prescription : DCI + nom de marque
→ Interchangeabilité
• acte médical qui consiste, à l’initiative du prescripteur, à remplacer un
médicament biologique par un autre similaire
• possible à tout moment au cours du traitement
• raisonnée et selon l’intérêt du patient
• 3 conditions à respecter :
• informer le patient et recueillir son accord
• assurer une surveillance clinique appropriée lors du traitement
• assurer une traçabilité sur les produits concernés (produit prescrit inscrit dans
le dossier du patient)
→ Pas de substitution possible par le pharmacien

baricitinib (Olumiant®)

INHIBITEURS DE JANUS KINASE
Indications : PR active, modérée à sévère chez les adultes avec une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond en association au méthotrexate (monothérapie possible)

Diffusion passive transcellulaire  action intracellulaire

Baricitinib : inhibiteur de JAK1 et JAK 2

Médicament à prescription initiale hospitalière annuelle
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie

EI 
• lymphopénie (tofacitinib), neutropénie
• infections graves et opportunistes +++
• ↘ hémoglobine, ↗ paramètres lipidiques, ↗ enzymes hépatiques, ↗ CPK
• nausées
• cancers
• thrombo-embolies veineuses

CI
• Grossesse
• Tuberculose active
• Infections graves (septicémie, infections opportunistes…)

Suivi
• NFS + hémoglobine → critères d’arrêt
• Bilan hépatique
• Bilan lipidique au bout 12 semaines

Pharmacocinétique 
A : bonne absorption par VO
M : < 10% CYP 3A4
☞ substrat OAT3, Pgp, BCRP, MATE2-K
☞ Inhibiteur OAT1, OAT3, OCT2,
OATP1B3, BCRP, MATE1, MATE2K
E: rénale majoritaire (75%)

Interaction :
INHIBITEUR OAT3 : probénécide, léflunomide, tériflunomie

tofacitinib (Xeljanz®)

Diffusion passive transcellulaire  action intracellulaire

Tofacitinib : inhibiteur de JAK1 et JAK3 > JAK2 / TYK2

Médicament à prescription initiale hospitalière annuelle
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie

EI
• lymphopénie (tofacitinib), neutropénie
• infections graves et opportunistes +++
• ↘ hémoglobine, ↗ paramètres lipidiques, ↗ enzymes hépatiques, ↗ CPK
• nausées
• cancers
• thrombo-embolies veineuses

CI
• Grossesse
• Tuberculose active
• Infections graves (septicémie, infections opportunistes…)

Suivi
• NFS + hémoglobine → critères d’arrêt
• Bilan hépatique
• Bilan lipidique au bout de 8 semaines

Pharmacocinétique 
A: bonne absorption par VO
M :  métabolisme hépatique CYP3A4 et 
CYP2C9 (minoritaire) ⚠ 
E : élimination rénale < 30% (molécule inchangée)

Interaction médicamenteuse : inhibiteurs/inducteur CYP 3A4 : ☞ rifampicine (inducteur) car elle réduit l’efficacité

Synoviothèse

citrate d’erbium Er169 → petites articulations (mains)
colloïde de rhénium Re189 → épaules, coudes, poignets, chevilles
citrate d’yttrium Y90 → grosses articulations (genoux)

Injection intra-articulaire d’isotopes radioactifs à but thérapeutique (hypertrophie et inflammation synoviale au cours des polyarthrites et des arthroses.

Après phagocytose de l’isotope dans la membrane synoviale, irradiation β) locale aboutissant à la destruction synoviale avec fibrose et améliorant les symptômes de l’évolution
- radiopharmaceutque choisi en adéquation avec la taille de l’articulation et les trajets des particules β-

Quel que soit le radiopharamceutique choisie, la forme pharmaceutique : suspension colloïdale (mise en seringue extemporanée)
↪ adhérence à la membrane synoviale

Réalisation sous copie de l’administration au niveau de l’articulation à traiter
• évaluation de tout épanchement articulaire pour soulager l’articulation
• injection intra-articulaire de la suspension colloïdale
• injection par la même voie d’un corticoïdes
• avant retrait de l’aiguille, rinçage de celle-ci avec :
- soit du sérum physiologique
- soit une solution de corticoïde pour éviter le reflux et une radionécrose cutanée
• pour limiter la diffusion extra-articulaire
- immobilisation de l’articulation para telles pour les membres supérieurs
- alitement du patient pendant 3 jours pour les membres inférieurs.

Précautions, mises en gardes
- si femme en période d’activité génitale
Traitement dans les 10 premiers jours du cycle avec mise en place d’une contraception avant administration, qui sera poursuivie plusieurs mois

CONTRE-INDICATIONS

grossesse
allaitementt
enfant en période de croissance osseuse
arthrite septique

Vaccins et imminosuppresseurs

Les vaccins inactivés ne sont pas contre-indiqués avec les traitements immunosuppresseurs. Il n'y a que pour le rituximab pour lequel il est recommandé d'attendre au moins 6 mois pour vacciner, mais uniquement pour des raisons d'efficacité. Les vaccins vivants atténués ne sont pas contre indiqués chez les personnes traitées par - sulfasalazine - hydroxychloroquine - ou une corticothérapie de courte durée (<2 semaines). Ils sont contre-indiqués chez les patients traités par - une corticothérapie > 2 semaines - méthotrexate > 20 mg/semaine - léflunomide - ciclosporine - mycophénolate - cyclophosphamide - tacrolimus - anti-TNF α - rituximab - ou autre biothérapie immunosuppressive (anakinra, ustekinumab)

Qu'est-il nécessaire d'effectuer avant l'introduction d'un traitement anti-TNF α ?

Bilan pré-thérapeutique Elimination d'une contre-indication - insuffisance cardiaque modérée à sévère - pathologie démyélinisante (sclérose en plaques) EXPLORATION FONCTION RENALE/HEPATIQUE • Rein : urée / créatininémie • Foie : transaminases, γGT EXPLORATION CONTEXTE AUTOIMMUN • Recherche des anticorps antinucléaires PISTER LE RISQUE NEOPLASIQUE • Consultation auprès dermatologue si lésion cutanée suspecte • NFS Plaquettes - co-morbidité à risque d'infection sévère (électrophorèse des protéines sériques : éliminer une γ-pathie monoclonale ou hypogammaglobulinémie ; NFS + plaquettes : éliminer une cytopénie) → CONTRE-INDICATIONS : antécédent de cancer solides ou hémopathies malignes ABSENCE DE GROSSESSE - grossesse : dosage β HCG chez la femme en âge de procréer → contraception efficace PISTER LE RISQUE INFECTIEUX •Sérologies virales : HCV, HBV, VIH •Recherche foyer infectieux (soins bucco-dentaires) •ECBU •Exploration de l’infection tuberculeuse -Radiographie de thorax -Intradermoréaction à la tuberculine ou Tests IGRAs (Interferon gamma Release Assays) : QuantiFERON, ELIspot. Vérifier l'absence d'une tuberculose latente - risque de transformation en tuberculose active de par l'effet immunosuppresseur de l'anti-TNF •Contrôle et mise à jour des vaccinations -préconisation: vaccination grippe, pneumo -Vaccins vivants atténués CI ! → CONTRE-INDICATIONS infections sévères (sepsis, abcès, infection opportuniste) Vérifier les vaccinations et les mettre à jour si besoin - vaccination recommandées : pneumocoque, VHB, grippe - vaccins vivants atténués contre-indiqué pendant le traitement sous anti TNF, les faire au moins 3 semaines avant le début du traitement.