Immuno : Lymphocytes et tolérance immunitaire Flashcards
C’est quoi la tolérance ?
Apprendre aux cellules T à tolérer les constituants de leur propre organisme
Que sont les LT ?
Désignent un ensemble de cellules d’origine hématopoïétique dont la différentiation se déroule dans le thymus
Comment on obtient les LT ?
- Cellule souche CD34 + cytokines→ progéniteurs lymphoïdes et myéloïdes
- Progéniteurs des lymphocytes T sont produits dans la moelle osseuse
- Sortie par la des veinules postcapillaires
- Maturation dans le thymus
Caractéristiques du thymus ?
- Organe plat bilobé
- Provient de la 3ème poche pharyngée de l’endoderme
- Produit les LT
- Fonctionnel dès la 6ème semaine embryonnaire
Rôle de Tbox 1 ?
Facteur indispensable à la formation du thymus
Cause du syndrome du Di Georges ?
Déficience en en facteur de transcription Tbox1
Impact du syndrome de Di George au niveau immunitaire ?
Absence de thymus → déficit immunitaire grave
Quel est le problème causé par une absence de thymus ?
Pas de thymus → pas de LT → pas de lutte contre les AG
Quels sont les différents rôles du thymus ?
- Production des LT
- Sélection des cellules T utiles
- Elimination des cellules T auto-réactives
- Génération de la diversité du répertoire T (TCR)
Comment se fait la diversité du répertoire T ?
Réarrangement des gènes α/β ou γ/δ
Part des TCR γ/δ ?
5%
Part des TCR α/β ?
95%
Rôle des TCR ?
Permet aux lymphocytes de reconnaitre les AG de soi et de non soi
Caractéristiques du TCR ?
- Hétérodimère : α/β ou γ/δ
- Codé par 2 gènes
- Possibilité d’avoir 10^18 récepteurs différent
- 1 cell reconnait 1 AG
Que se passe-t-il après le réarrangement des gènes TCR ?
Sortie des LT pour coloniser les organes lymphoïdes secondaires
Quelles sont les étapes de développement des LT dans le thymus ?
→ 3 étapes
* Stade I : Thymocytes double négatifs
* Stade II : Thymocytes double positifs
* Stade III : :Thymocytes simples positifs
Caractéristiques des thymocytes double négatifs ?
CD4- et CD8-
Caractéristiques des thymocytes double positif ?
CD4+ ET CD8+
Caractéristiques des thymocytes simples positif ?
CD4+ et CD8- → LT CD4 helper
CD4- et CD8+ → LT CD8 cytotoxiques
Comment est formé le récepteur des cellules T ?
Par réarrangement de différents segment génique
Comment se fait le réarrangement de la chaine α des TCR ?
α = 2 segments
* Réarrangement V et J
* Segment VJ contre segment G
Comment se fait le réarrangement de la chaine β des TCR ?
β = 3 segments
* Réarrangement DJ
* Collage au segment V
* Collage VDJ au segment C
Quand à lieu le réarrangement des chaines du TCR ?
Durant les stades I et II
Dans quel ordre se fait le réarrangement des chaines du TCR ?
D’abord le réarrangement TCRβ puis le réarrangement TCRα
Quelles sont les populations majeurs de LT ?
- LTCD4 : “chef d’orchestre” de la réponse immunitaire adaptative
- LTCD8 : participe à l’immunité cellulaire
Quelles sont les population de cellules immunitaire majoritaires ?
- LT : CD4 et CD8
- LB
- Cellule NK
Les LT sont sédentaires ?
NON !
Circulation permanente entre sang et organes lymphoïdes secondaires
Comment se fait le passage de la lymphe vers la circulation sanguine pour les LT ?
Via le canal thoracique
Comment se fait le passage des LT de la circulation sanguine à la circulation lymphatique ?
Par des HEV → Veinule à endothélium épais
A quoi servent les HEV ?
Grâce à des molécules d’adhérence s’assurent que seul les LT passe et pas des cellules du sang
Que sont les cellules T naïves ?
LT mature avant rencontre avec l’AG spécifique
Que sont les cellules T effectrices armées ?
LT après rencontre avec l’AG spécifique
Pourquoi les LT sont circulant ?
Pour aller chercher un AG présenté par une CPA
Combien de ganglions différents compte le corps humain ?
1000
Ou se fait la différentiation/éducation des LT ?
Organes lymphoïdes primaire :
→ Thymus
→ Moelle osseuse
→ Plaque de Peyer
Où se fait la rencontre avec les AG pour les LT ?
Organes lymphoïdes secondaires :
* Ganglions
* Rate
Où se font les fonctions effectrices des LT ?
Dans les tissus périphériques
Que sont les fonctions effectrices des LT ?
Défense contre le pathogène
Caractéristiques structurales des TCR ?
- 2 chaines glycoprotéiques de membrane αβ avec pont disulfure
- Structure extracellulaire comparable à Fab
- Partie intracellulaire est courte
- Monovalent
Quelles sont les cellules qui expriment les TCR ?
LT seulement
Sous quelle forme retrouve-t-on les TCR ?
Membranaires seulement
Caractéristiques de la chaine α des TCR ?
- 46 à 50 kDa
- “chaine légère” des Ig
Caractéristiques de la chaine β des TCR ?
- 39 à 43 kDa
- “chaine lourde” des Ig
Comment sont liées les chaines α/β des TCR ?
Par un pont disulfure
Caractéristiques de chaque chaine des TCR ?
- 2 domaines V et C de 110 AA avec 1 pont disulfure interne
- 1 région V avec 3 région hypervariables (CDR1, CDR2 et CDR3)
- 1 région C
- 1 région charnière
- 1 région transmembranaire avec AA chargé +
- 1 région intracellulaire
Rôle principale du TCR ?
Reconnaissance et interaction avec l’AG
Caractéristiques de la reconnaissance des AG par les LT ?
- Nécessite les CPA → biais de CHM I ou II
- Pas de reconnaissance directe
- Nécessité d’un AG de type protéique sous forme de court peptide
- AG linéaire pour être reconnu
Comment appel-t-on le fait que les LT nécessite la présence des CHM pour reconnaitre l’AG ?
Reconnaissance restreinte par le CMH
Nombre d’AA d’un peptide présenté par CMH I ?
8 à 10
Nombre de AA d’un peptide présenté par un CMH II ?
13 à 18 AA
Comment se fait l’interaction entre le TCR et l’AG ?
Interaction du TCR avec le CMH :
* CDR 1 et 2 interagissent avec le CMH
* CDR3 SEULEMENT interagit avec l’AG
Quels sont les type de TCR existant ?
→ 2
* γ/δ
* α/β
Combien de TCR différent produit un LT ?
1 seul : 1 cellule → 1 TCR
Localisation du locus de la chaine α du TCR ?
Xsome 14
Nombre de segment V du gène de la chaine α du TCR ?
70 - 80
Nombre de segment J du gène de la chaine α du TCR ?
61
Nombre de segment C du gène de la chaine α du TCR ?
1
Nombre de segment Vβ du gène de la chaine β du TCR ?
52
Nombre de segment Dβ du gène de la chaine β du TCR ?
2
Nombre de segment Jβ du gène de la chaine β du TCR ?
13
Nombre de segment Cβ du gène de la chaine β du TCR ?
2
Localisation du locus de la chaine β ?
Xsome 7
Qu’implique la petite taille de la partie intracellulaire du TCR ?
Impossibilité de transmettre des messages et d’activer les LT
Rôles des co-récepteurs des TCR ?
Activation cellulaire soit en :
* Augmentant l’affinité globale de l’interaction du TCR avec le complexe CMH/peptide
* Envoyant des signaux vers l’intérieur de la cellule
Qu’est-ce que le complexe TCR-CD3-ζ2 ?
Ensemble des structures associées au TCR pour la transduction du signal
De quoi est composé le complexe TCR-CD3-ζ2 ?
- Le TCR
- Le CD3
- Le dimère ζ
Composition du CD3 ?
→ 4 chaines
* 2 chaines ε
* 1 chaine δ
* 1 chaine γ
Que retrouve-t-on à l’extrémité des chaines du CD3 ?
Le motif ITAM
Qu’est-ce que le motif ITAM ?
Motif contenant des tyrosines susceptibles d’être phosphorylées par des protéines tyrosine-kynase
Pourquoi est-il intéressant que les chaines transmembranaires du TCR soit chargées positivement ?
Les ITAM comportent des résidus qui sont chargés négativement → association su complexe TCR-CD3
Caractéristique du dimère ζ ?
- 2 chaines ζ associées par pont disulfure
- Partie extracell très courte
- Partie intracell longue
- Résidus chargés négativement
- 3 motif ITAM par chaine (6)
Que nécessite la transduction du signal par TCR-CD3 en plus des co-récepteurs ?
Interaction de CD4 ou CD8 → augmentent affinité de l’interaction
Quels sont les rôles du CD4 et CD8 dans la transduction du signal par TCR-CD3 ?
→ double rôle
* Augmentent jusqu’à 100 fois l’affinité globale de l’interaction entre TCR et complexe CMH/peptide
* Activent directement des systèmes de transduction de signal à l’intérieur de la cell
Comment CD4 et CD8 activent les systèmes de transduction de signal à l’intérieur des LT ?
Via leur domaines intra-cytoplasmique
Caractéristiques du CD4 ?
- Monomère
- 4 domaines : D1, D2, D3 et D4
- Glycoprotéine (spé) au LTCD4+
- co-récepteur
Structure des CD4 ?
- 4 domaines Ig-like
- Charnière flexible entre D2 et D3
Rôle de la charnière du CD4 ?
“Mettre son bras autours du cou” du TCR
Comment s’effectue la transduction du signal avec CD4 ?
Par la queue intra-cellulaire/ -cytoplasmique
Fixation du CD4 ?
Via D1 sur la chaine β2 du CMH II sans masquer le peptide AG du TCR
Caractéristiques du CD8 ?
- Homo ou hétérodimère (αβ)
- Corécepteur du TCR
Structure du CD8 ?
- Longue chaine polypeptidique glycosylées
- 2 chaines reliées par un pont disulfure
Caractéristique du stade I de la formation des LT ?
- Génération de la diversité : réarrangement des gènes TCR (β puis α)
- Pose d’un TCR à la surface des LT
Caractéristique du stade II de la formation des LT ?
→ appelé sélection positive
* des TCR qui possèdent une affinité suffisante avec les CHM du soi
Comment se fait l’apprentissage du soi dans le thymus ?
Avec les CDR 1 et 2 dans le cortex du thymus
Caractéristiques du stade III de la formation des LT ?
→ appelé sélection négative
* Le TCR qui possède une affinité trop grande pour les complexes CMH/peptide du soi va être éliminé → évite auto-immunité
Comment se fait la sélection négative ?
Interaction au niveau du mTEC médullaire dans la zone médullaire du thymus
Division des lobules du thymus ?
→ 2 compartiments ?
* Externe ou cortex
* Interne ou médullaire
Où sont localisés les thymocytes majoritairement ?
Dans le cortex
Que sont les thymocytes ?
LT immatures
Quelles sont les cellules qui interviennent dans la sélection de cellules dans le thymus ?
- cTEC
- mTEC
Caractéristiques des cTEC ?
- Localisation dans le cortex
- Cellules épithéliale corticales
Caractéristiques des mTEC ?
- Dans la médulla
- cellules épithéliale médulaires
- Origine endodermique
- Exprime la molécule AIRE
Qu’est-ce que la molécule AIRE ?
Un facteur de transcription → Auto immune Regulator
Mutation de AIRE ?
Entraine syndrome auto immun sévère appelé APECED
Caractéristiques de AIRE ?
- Capable de présenter pratiquement toutes les protéines du soi par le biais de CMH
- Utilisée pour la sélection négative
Où est sécrété la molécule AIRE ?
- Sur les mTEC
- En périphérie ds les ganglions lymphatiques
Qu’est-ce que la tolérance centrale ?
- Dans le thymus
- Apprentissage des LT à reconnaitre le soi et non soi
Qu’est-ce que la tolérance périphérique ?
- Dans les ganglions lymphatiques organes lymphoïdes secondaire
Part des LT qui “échouent” aux épreuves de sélection positives ou négatives ?
98 % → mort par apoptose
A quoi sert le contrôle périphérique ?
Maintient un état de tolérance
Comment est fait le contrôle périphérique ?
Le thymus laisse passer des LT qui ont une affinité pour le soi
Pourquoi sont mis en place des mécanisme de tolérance immunitaire ?
Car il y a des peptide du soi que les LT ne rencontre pas dans le thymus ce qui peut causer des cellules auto-réactives potentiellement pathogène non éliminée
Quels sont les mécanismes de tolérance périphérique ?
- Anergie
- Ignorance
- Déviation cytokinique
- Suppression
A correspond l’anergie ?
LT qui reconnaissent le complexe CLH/peptide mais incapable de produire de l’IL-2 → pas de réponse immune ou prolifération
Qu’est-ce que l’ignorance ?
→ Aussi Ségrégation stratégique
Auto antigène dans des régions bien spécifiques non accessible au système lymphoïde → pas de réponse cellulaire T
Qu’est-ce que la déviation cytokinique ?
- Cellule auto-réactives expriment des cytokine anti-inflammatoire → IL-10
- Entrainent une auto déviation : évite/supprime la réponse des L pathogènes auto réactifs
A quoi correspond la suppression ?
→ Régulation des LT régulateur
Treg contribuent fortement à la tolérance périphérique au AG du soi
Caractéristiques des TCR γδ ?
- CD3+ , CD4- et CD8-
- Peu nombreux dans les organes lymphoïde et le sang
- Présent ++ au niv des tissu épithéliaux
- Reconnaissance directe des AG
Rôle des TCR γδ ?
→ Inconnu
Probablement :
* Immunité innée
* Reconnaissent protéines choc thermique
* Rôle important au niveau embryonnaire
Activation des LT ?
Par interaction entre CMH et TCR → activation et prolifération
