Hemato: Mieloma múltiplo e outras doenças plasmocitárias Flashcards
Mieloma múltiplo
Neoplasia hematológica
Proliferação clonal de plasmócitos CD138+, na medula óssea, produzindo proteína monoclonal sérica e/ou urinária
Mieloma múltiplo
Etiologia
- Causa não é bem estabelecida
- Exposição a pesticidas benzeno
- Alguns grupos familiares
- Parentes de 1° grau
- Gêmeos idênticos
Mieloma múltiplo
Epidemiologia
- 1% de todos os tipos de câncer
- 2ª neoplasia hematológica mais frequente (10-15%)
- Incidência de 4/100 mil
- Predomínio discreto sexo masculino (1,4:1)
- Negros: brancos 2-3:1
- Idade mediana ao diagnóstico de 70 anos no mundo (No Brasil 60-65 anos)
Fisiopatologia
Plasmócitos mutados levam a produção de um tipo apenas de imunoglobulina (proteína M/monoclonal - gerando imunodeficiência), o excesso dessa acumula-se na corrente sanguínea e também é excretado na urina (lesão renal).
Essas proteínas monoclonais podem se ligar à:
- Fatores de coagulação causando sangramentos (consumo do fator 10, TP alargado), coagulação ou flebite
- Nervos → neuropatias periféricas
- Hormônios circulantes → disfunção metabólica
Há, também, produção de fatores de ativação de osteoclastos → Aumento do cálcio + Lesões osteolíticas
Eletroforese de proteína no MM
Pico de produção monoclonal na região gama.
Proteína M é igual a mieloma?
Não!
Situações que podem cursar com pico monoclonal em gama na eletroforese de proteínas
- Mieloma múltiplo
- Pico monoclonal isolado pode ser uma fase pré-mieloma
- Discrasias plasmocitárias (amiloidose, MW)
- Doenças linfoproliferativas (LLC, linfomas)
- Outras neoplasias e doenças (raro)
Fisiopatologia da lesão óssea do MM
Produção de fatores de ativação de osteoclastos, inibição de osteoblastos (impedindo o reparo ósseo normal) → aumento de cálcio sérico + lesões osteolíticas.
Principal sítio acometido pela lesão óssea do mieloma
Coluna vertebral (esqueleto axial)
Causas da nefropatia do mieloma
- Nefropatia PRINCIPALMENTE pelo acúmulo de cilindros de cadeias leves precipitadas causando lesões tubulares
Outros fatores que podem contribuir para a nefropatia
- Depósitos amiloides no rim
- Aumento do cálcio sérico e do ácido úrico
- Infecções recorrentes
Características do rim do mieloma (5)
- Atrofia dos túbulos proximais
- Obstrução dos túbulos distais e coletores
- Inflamação
- Fibrose intersticial
- Acidose tubular tipo II
Mieloma múltiplo
Sinais, sintomas e consequências da hipercalcemia
- Vômitos, anorexia, poliúria, desidrataçã, polidipsia, confusão mental, constipação,
- Diurese osmótica
- IR pré-renal e nefrite intersticial
MM
Patogênese da IR pela hipercalcemia
Hipercalciúria → aumento da diurese por osmose → depleção volêmica → IR pré renal
(Em adição a este mecanismo, o depósito de cálcio também pode comprometer o rim levando a um quadro de nefrite intersticial)
Mieloma múltiplo
Imunocomprometimento (causas e consequência)
- Inibição da produção normal de anticorpos
- Hipogamaglobulinemia (produzindo de apenas um clone de globulina)
- Inibição dos linfócitos T
- Leucopenia
- Maior risco de infecção por bactérias encapsuladas → importante causa de mortalidade no MM (principalmente nos primeiros meses)
Plasmocitomas
- Tumores causados pela proliferação de plasmócitos
- Crescimento intramedular, extramedular ou em tecidos moles
- Síndromes compressivas
- Emergência médica
- Indicação de radioterapia (são bastante sensíveis)
Quadro neurológico associado ao mieloma múltiplo
- Compressão medular por fraturas ou plasmocitoma → Emergência médica
- Hipercalcemia pode levar a: confusão, sonolência, coma
- Neuropatia periférica (por depósito da proteína monoclonal, depósito amiloide, tratamento do mieloma)
Mieloma múltiplo
Mecanismo patogênico da anemia e fadiga
- Infiltração plasmocitária na medula óssea
- Diminuição da eritropoiese (inibição da eritropoetina)
Mieloma múltiplo
Mecanismo patogênico das infecções recorrentes
- Hipogamaglobulinemia
- Baixa contagem de CD4
- Diminuição de plasmócitos normais
- Alteração da função dos neutrófilos, macrófagoe e complemento
Mieloma múltiplo
Mecanismo patogênico dos sintomas neurológicos
- Hipoviscosidade (muito proteína no sangue)
- Hipercalcemia
- Compressão (plasmocitomas p.ex)
- Depósito de proteína amilóide
Evolução natural do mieloma múltiplo
- Inicialmente o paciente tem baixa produção de proteína M e é assintomático: (gamopatia monoclonal de significado indeterminado) ou mieloma indolente
- Com o aumento dos níveis de proteína M, o mieloma se torna ativo e o paciente sintomático, com o tratamento ele tem remissão, recidiva, remissão, recidiva
- Esse paciente pode ou não entrar na fase de recidiva refratária, na qual ele não responde ao tratamento e morre pela doença
Mieloma múltiplo
Quadro clínico
- 70% pacientes apresentam dor lombar ou em costelas
- Dor repentina, muito aguda, pode indicar fratura
- Hipercalcemia está presente em 30% dos pacientes, causando:
- Cansaço
- Sede
- Náuseas
- Deterioração da função renal
- Pode ocorrer fadiga por anemia
- Síndrome de hiperviscosidade (sangramentos, visão embaçada, cefaleias, sintomas neurológicos)
Mieloma múltiplo
Laboratório
- VHS aumentado
- Aumento da creatinina
- Imunoglobulinas diminuídas
- Albumina diminuída
- Proteína M aumentada
- Fenômeno de rouleaux (empilhamento das hemácias que ocorre pelo excesso de proteínas na corrente sanguínea)
Mieloma múltiplo
Dano orgânimo na progressão do mieloma - CRAB
- C: Elevação do cálcio (>10 mg/dL)
- R: Disfunção renal (creatinina > 2 mg/dL ou ClCr < 40 ml/min)
- A: Anemia (Hb < 10 g/dL ou queda > 2g/dL do basal)
- B: Bone, doença óssea (1 ou + lesões osteolíticas detectadas em RX, PET-SCAN ou PET CT oncológico)
Quadro clínico com idoso, fadigado, com dor lombar ou fratura óssea, mais anemia e presença de fenômeno de rouleaux. Grandes chances de ser que patologia?
Mieloma múltiplo
Mieloma múltiplo
Diagnóstico
- Presença de proteína M sérica ou urinária (eletroforese de proteína, imunofixação sérica ou urinária, proteínúria de Bence Jones, dosagem de cadeias leves livres)
- Presença de plasmocitoma ou ≥ 10% plasmócitos na medula-óssea
- Lesão de órgão-alvo (CRAB)
Mielograma: Células de MOTT (bem sugestivas), infiltração plasmocitária.
Mieloma múltiplo
Estadiamento ISS e R-ISS
Mais utilizado: ISS
- ISS I: β2M (beta 2 microglobulina) sérica < 3,5 mg/L e Albumina sérica ≥ 3,5g/dL
- ISS II: Nem ISS I, nem ISS III
- ISS III: β2M ≥ 5,5 mg/dL
Outros critérios incluídos
- Anormalidades cromossômicas e DHL: R-ISS
- R-ISS I: ISS I + FISH risco padrão + DHL normal
- R-ISS II: Nem R-ISS I, nem R-ISS III
- R-ISS III: ISSI III + FISH alto risco + DHL alta
Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI)
- Considerada fase anterior ao MM
- Maior chance de evoluir para MM (mas não vai obrigatoriamente)
- Diagnóstico
- Proteína monoclonal < 3,0 g/dL (pico monoclonal) – Geralmente IgG
- Sem indicadores de mieloma ativo
- Células plasmáticas monoclonais na medula óssea < 10%
- Ausência de CRAB
- Assintomático
- 1% de chance ao ano de evoluir para neoplasia
- NÃO TRATA
Mieloma múltiplo indolente (smoldering ou assintomático)
- Componente M > 3g/dL (pico monoclonal) e/ou presença de células monoclonais na MO entre 10 e 60% SEM CRAB (sem lesão de órgão alvo)
- Assintomático
- Geralmente evolui para mieloma múltiplo ativo
- NÃO TRATA
Mieloma ativo inicial
- > 60% células monoclonais na MO
- Razão de cadeia leve livre > 100 (cadeias leves acometidas/cadeias leves não acometidas) – indicação de tratamento
- ≤ 1 lesão focal na RNM
Mieloma múltiplo não secretor
Proliferação rara monoclonal de plasmócitos, caracterizada pela ausência de proteína M na imunofixação de soro e urina e ausência de cadeias leves livres (kappa/lambda)
V ou F?
O mieloma múltiplo pode ser curado com quimioterapia e transplante de medula óssea
Falso
Doença INCURÁVEL, mas dá pra melhorar bastante a sobrevida do paciente
Tratamento
GMSI ou MM assintomático
- NÃO TRATAR
- Apenas observação
- Atualmente testes clínicos em andamento
Primeira coisa a ser definida no tratamento do mieloma múltiplo
O paciente aguenta um transplante de medula óssea (TMO) autólogo?
Tratamento MM
Conduta se paciente apto a transplante de MO
- Coleta MO
- Quimioterapia com 3 drogas
- Agente imunomodulador
- Talidomida
- Inibidor de proteassoma
- Bortezomib
- Dexametasona
- Agente imunomodulador
- Consolidação com TMO autólogo
Tratamento MM
Conduta se paciente NÃO apto a transplante de MO
- Apenas quimioterapia
- Esquemas menos agressivos
Mieloma múltiplo
Efeitos colaterais ao tratamento
- Neuropatia
- Talidomida e Bortezomib
- Diminuição da imunidade e ativação de herpes zoster
- Bortezomib, ixazomibe e carfilzomibe
- Risco aumentado de trombose
- Profilaxia com AAS
- Infecção por herpes Zoster
Medidas terapêuticas de suporte
- Radioterapia para o controle da dor
- Bifosfonados para o controle da destruição óssea
- Eficaz no tratamento da hipercalemia (junto com hidratação intensa + furosemida)
- Ácido xoledrônico, pamidronato, clodronato
- EA: necrose de mandíbula e insuficiência renal (tem que ver se o rim do paciente não já está acometido pela doença)
- Antibióticos e antivirais profiláticos
- Eritropoetina
- Aumenta os níveis de hemoglobina
- Diminui as necessidades tranfusionais
- Cirurgia ortopédica se necessário para corrigir alguma fratura
- Pacientes com hiperviscosidade (cefaleia, turvação visual, epistaxe) são candidatos à plasmaférese
Macroglobulinemia de Waldenstrom
Doença plasmocitária que cursa com proliferação de células linfoplasmocitárias (LPL) + produção de proteína monoclonal IgM (maior das imunoglobulinas - hiperviscosidade)
Imunofenótipos: CD19+, CD20+, CD 22+, Bcl2+ … + pequena população de plasmócitos CD138+
Apresentações clínicas diferentes
- Envolvimento MO > Baço > Linfonodos
- Hiperviscosidade
- Fenômenos paraimunes
Macroglobulinemia de Waldenstrom
Clínica
- Sangramento nasal
- Linfadenopatia (pelo acúmulo celular nos linfonodos, pode ocorrer esplenomegalia e hepatopatia também)
- Anemia e trombocitopenia
- Células linfoides e mastócitos na medula óssea
- Hiperviscosidade (excesso de IgM monoclonal)
- Aumento do VHS
- Discrasia plasmocitária com pico monoclonal, porém achados diferentes do mieloma (não tem a dor óssea do mieloma, tem linfadenopatia e principalmente sinais de hiperviscosidade – cefaleia, epistaxe)
Macroglobulinemia de Waldenstrom
Acometimento da MO e linfonodos
- Medula óssea
- Envolvimento focal ou difuso
- População mista: linfócitos, plasmócitos e linfócitos linfoplasmacíticos (geralmente IgM que é a maior imunoglobulina)
- Aumento de mastócitos
- Linfonodo
- Geralmente envolvimento difuso
Macroglobulinemia de Waldenstrom
Patogênese da hiperviscosidade + sinais e sintomas
Geralmente a proteína monoclonal é do tipo IgM, sendo essa a maior imunoglobulina
Pelo excesso no plasma, há hiperviscosidade que dificulta o fluxo sanguíneo, causando: epistaxe, turvação visual, quadros neurológicos, fenômeno de Raynaud (dedos brancos no frio)
Macroglobulinemia de Waldenstrom
Efeito Flair
Efeito colateral do tratamento
O Rituximabe usado no tratamento da MW pode causar em alguns pacientes maior liberação de IgM ao invés de diminuir os níveis dessa, causando piora clínica
Flare > 25% IgM
Proteína de Bence Jones
Proteína monoclonal ou cadeia leve de imunoglobulina encontrado na urina.
A presença da proteína de Bence Jones na urina pode ser sugestiva de mieloma múltiplo ou Macroglobulinemia de Waldenstrom.
Síndrome de POEMS
- Forma de mieloma com quadro inflamatório importante
- Muito Raro
- Polineuropatia
- Organomegalia (hepato-espleno)
- Endocrinopatia
- M - Proteína M
- Skin (pele)
- Aumento da IL-6, VEGF
Amiloidose primária (ou AL amiloidose)
A amiloidose de forma geral, ocorre por um dobramento incorreto de proteínas que dificulta a lise pelas proteinases plasmática.
A amiloidose primária ocorre quando em algumas das desordens plasmocitárias (mieloma múltiplo, GMSI, macroglobulinemia de Waldenstrom) partes das cadeias leves das imunoglubilinas são má dobradas e como não são quebradas pelas proteases, se depositam nos tecidos.
Amiloidose primária (ou AL amiloidose)
Sinais e sintomas
Depósito das cadeias leves das proteínas M em forma de fibrilas nos órgãos
- Macroglossia por depósito amiloide na língua
- Insuficiência cardíaca por depósito amiloide no coração
- Hepatomegalia por depósito amiloide no fígado
- IRC e proteinúria (síndrome nefrótica) por depósito amiloide no rim
- Neuropatia por depósito amiloide nos nervos
- Coagulopatia – olho de guaxinim (deficiência do fator X)
- Biópsia (geralmente de gordura abdominal) com coloração especial VERMELHO CONGO POSITIVO
