HC 9.6: Immunosuppressiva I Flashcards
immuunsuppressieve middelen worden voor veel doeleinden gebruikt, zoals:
- ter voorkoming van transplantatie afstoting
- bij auto-immuunziekten
- bijvoorbeeld ook bij inflammatie op de IC
glucocorticosteroïden is een belangrijke groep binnen de immunosuppressiva.
hypothalamus - hypofyse - bijnier as:
- De hypothalamus scheidt corticotropin-releasing hormone (CRH) uit.
- CRH stimuleert de hypofyse om adrenocorticotroop hormoon (ACTH) vrij te maken.
- ACTH stimuleert de bijnierschors om cortisol te produceren en af te geven aan de bloedbaan.
als je iemand langer dan 2 weken gaat behandelen met corticosteroïden, moet je als je wil stoppen met die middelen, het altijd afbouwen. waarom is dat?
- Externe (synthetische) corticosteroïden bootsen de werking van cortisol na.
- De verhoogde hoeveelheid corticosteroïden in het bloed geeft een negatieve feedback aan zowel de hypothalamus als de hypofyse.
- Hierdoor wordt de afgifte van CRH door de hypothalamus geremd.
- Dit leidt tot een verminderde productie van ACTH door de hypofyse.
- Minder ACTH betekent minder stimulatie van de bijnieren, waardoor de natuurlijke productie van cortisol afneemt of zelfs volledig stilvalt.
- en je hebt cortisol nou eenmaal nodig om te overleven, en vooral om stress te overleven
- en je hypofyse en bijnieren hebben minstens 9 maanden nodig om weer ‘normaal’ te worden
stel je hebt een patiënt die al 3 jaar corticosteroïden slikt, maar die is er een half jaar geleden mee gestopt. en nu moet deze patiënt een operatie ondergaan, dus een stress situatie. omdat je niet zeker weet of de hypofyse-bijnier as alweer hersteld is, moet je deze patiënt corticosteroïden extra geven, zodat de patiënt de stressvolle situatie overleeft.
cortisol is super belangrijk en dus kan je ook aan een tekort aan cortisol overlijden.
hoe heeft een glucocorticosteroïd effect?
- een steroïd komt de cel binnen
- daar gaat het aan de steroïd receptor zitten
- dat complex (van steroïd en receptor) wordt naar de kern gebracht
- en in die kern zet het genen aan en uit (dat heet transactivatie of transrepressie)
–> dit noemen we het genomische effect en dat gebeurt dus in de kern - die steroïden kunnen ook een effect hebben op de steroïd receptor zelf
- en het kan ook effect hebben op de membraan receptoren
–> en dat noemen we non-genomische effecten
stel we hebben iemand met een acute nierrejectie of een vasculitis in de hersenen, dan moet er hard worden ingegrepen.
dan geven we intraveneus, 1 gram methylprednisolon per dag, gedurende 3 dagen.
dat werkt via een ander mechanisme, dan hiervoor is toegelicht over die genomische en niet-genomische effecten. wat gebeurt er als je zo veel methylprednisolon geeft?
- in de range van 10-40/50 mg methylprednisolon per dag, zien we die genomische effecten optreden (dus vooral transactivatie en transrepressie)
- in de range van 40/50 tot ongeveer 80 mg per dag, dan zien we metabole effecten
- maar geef je een dusdanige hoge dosis methylprednisolon, dan geeft dat directe apoptose van je T-cellen (dit is dus een non-genomisch effecte en dit effect treedt dus veel sneller op dan de klassieke genomische effecten). dat doet dus veel meer
–> en die hoge dosissen geven we dus echt alleen in ‘noodsituaties’
glucocorticosteroïden hebben effect op je hele immuunsysteem:
- het werkt op je granulocyten, die in aantal omhoog gaan erdoor
- de lymfocyten in het perifere bloed gaan omlaag
- inhibitie van inflammatoire mediatoren (cytokinen, prostaglandines en NO)
- inhibitie van cel migratie en adhesie
- inductie van apoptose van leukocyten
cortisol: 1
prednison: 5 (dus is 5 keer zo sterk in de inhibitie van inflammatie)
prednisolon: 4 (dus 4 keer zo sterk in de inhibitie van inflammatie)
dexamethason: 25 (dus 25 keer zo sterk in de inhibitie van inflammatie)
! Dexamethason is in staat om de placenta te passeren, dus als je een foetus of embryo in de uterus wil behandelen voor bijvoorbeeld een auto-immuunziekte, dan geven we dexamethason, omdat dat de placenta over kan !
indicaties voor glucocorticosteroïden:
- bijna alle auto-immuun ziekten
- allergische reacties
- transplantatie
bijwerkingen glucocorticosteroïden:
- Cushing
- osteoporose
- diabetes mellitus
- mentale dysfunctie, including psychose
- infectie gevoeligheid
- huid bloedingen
- aseptic bone necrosis
–> daarom moet je dus de werking van de middelen op de ziekte balanceren met de bijwerkingen van de middelen
als glucocorticosteroïden niet werken (of te veel bijwerkingen geven), kan je een ander middel geven.
namelijk een purine synthese remmer, Azathioprine:
- het remt purines en dus DNA vorming, dus het werkt op delende cellen
- het is een middel wat in de jaren 50 vooral in de oncologie gebruikt werd
- we geven het middel tegenwoordig ook wel steeds minder
- maar Azathioprine is een steroïd sparend middel. zo gebruiken we het als vervanging van prednison (wanneer iemand gaat afbouwen met prednison, begint iemand idt te slikken. uiteindelijk slikt iemand geen prednison meer, en heeft dit middel het vervangen)
purine synthese remmers hebben dan ook dezelfde indicaties als corticosteroïden:
- veel auto-immuun ziekten
- wordt vooral gebruikt als steroïd sparend middel
- en werd vroeger ook wel gebruikt als ‘anti-rejectie therapie’ bij transplantaties
bijwerkingen purine synthese remmers:
- beenmerg toxiciteit (granulocytopenie, thrombocytopenie)
- rode bloedcel aplasie
- hepatotoxiciteit
er zijn nieuwe middelen gekomen: Mycofenolaten.
- voorbeeld is Mycofenolaatmofetil (cellcept)
- indicaties: voorkomen transplantaat rejectie, bij SLE en Uveitis
- heeft weinig bijwerkingen, maar wel: diarree, leukopenie, infecties
- dit middel grijpt in op de novo pathway van het maken van DNA
- en dat deel van de de novo pathway dat wordt geremd is het deel waarvan lymfocyten afhankelijk zijn
- de granulocyten gaan er dus niet van omlaag, je hb blijft normaal, je thrombocyten ook
- dit middel is dus selectief voor alleen de lymfocyten
alkylating drugs/alkylerende geneesmiddelen:
- cyclofosfamide
- chlorambucil
–> zijn cytostatica (chemotherapeutica), maar worden dus ook als immuunsuppressiva gebruikt
–> het heeft veel bijwerkingen
dit geven we dus echt alleen aan de ergste gevallen/beelden
–> van deze middelen wordt je steriel (onvruchtbaar) en je hebt een verhoogde kans op het ontwikkelen van tumoren, wanneer deze middelen langere tijd gebruikt worden
–> daarom mogen deze middelen maximaal 3-6 maanden gegeven worden
–> uit voorzorg laten we bij patiënten die deze middelen gaan krijgen, eitjes en zaadcellen invriezen
indicaties alkylerende middelen:
- alleen orgaan en levensbedreigende condities/situaties
- vasculitis
- SLE (nier en hersenen betrokkenheid)
bijwerkingen alkylerende middelen:
- onvruchtbaar
- infecties
- Hemorrhagische cystitis
- secundaire maligniteiten (10% kans)
methotrexaat:
- remmer van het foliumzuur metabolisme
- remt daardoor DNA
- en het heeft nog veel andere aangrijpingspunten/effecten
–> je geeft mensen daarom altijd foliumzuur wanneer ze behandelt worden met dit middel
indicaties methotrexaat:
- chemotherapie (is dus ook een cytostatica)
- reumatoïde artitis
- granulomateuze inflammatie
bijwerkingen methotrexaat:
- beenmergtoxiciteit (leukopenie, anemie)
- levertoxisch (fibrose/cirrose)
- ernstige longafwijkingen
- teratogeen
calcineurine remmers, zoals cyclosporine en tacrolimus. zijn middelen die veel binnen de transplantatiegeneeskunde worden gebruikt.
- dit middel grijpt in op een pathway, waardoor het DNA niet actief wordt
- en als dat DNA niet actief wordt, worden er minder interleukines geproduceerd, zoals IL-2, die je immuunsysteem aanzetten
- op deze manier kan je transplantaatafstoting voorkomen
–> als je deze middelen te lang gebruikt, kan je last krijgen van lymfomen en huidtumoren
indicaties calcinurine inhibitors:
- TRANSPLANTATIE
- vroeger uveitis
- vroeger ook SLE
bijwerkingen calcinurine remmers:
- infecties
- nierinsufficiëntie (als je te veel geeft en het niet goed controleert)
- hypertensie
- neurologisch, tremor
- maligniteiten
JAK inhibitors:
- je hebt op je cellen bepaalde plekken zitten, waardoor een cel aangezet wordt
- dit zijn bepaalde receptoren waar een ligand aan kan binden, JAK-geassocieerde receptoren
- hierdoor verandert de receptor van vorm en worden de intracellulaire JAK’s aangezet
- vervolgens wordt het JAK en de receptor gefosforyleerd, wat bindingsplaatsen voor STAT’s creeërt
- dat JAK gaat vervolgens de STAT’s activeren
- die STAT’s gaan aan elkaar zitten en gaan dan naar de kern en binden daar aan specifieke DNA sequenties
- STAT’s werken als transcriptiefactoren en activeren of onderdrukken bepaalde genen
we hebben 7 verschillende STAT eiwitten.
we gebruiken die JAK inhibitors steeds meer. wat zijn indicaties voor JAK inhibitors?
- reumatoïde artitis
- psoriasis
- en er zijn veel indicaties nog in ontwikkeling
2 voorbeelden van JAK remmers:
- Baricitinib
- Tofacitinib
thalidomide:
- werd vroeger als slaapmiddel gegeven aan zwangere vrouwen
- en dat werd dus gegeven aan vrouwen die zwanger waren
- en dit middel gaat de placenta over
- en in de eerste 3-8 weken van een zwangerschap, was 1 tablet van dit middel genoeg om een arm niet volledig te laten ontwikkelen/uitgroeien
- maar het is wel een middel dat immunologische effecten heeft
- er zijn patiënten met enorme ontstekingen van de huid die door dit middel geholpen zijn
- het heeft effect bij SLE, maar ook bij maligniteiten zoals multiple myeloom
Colchicine, een oud middel, gebruiken we bij jicht.
- dit middel remt de beweging van granulocyten
- en daardoor heb je minder ontsteking
- dit geven we ter preventie
–> in de acute fase geven we liever een aspirine achtig middel, een cyclo-oxigenase remmer (een NSAID)
je hebt COX1 en COX2 remmers. deze verhogen de kans op een bloeding. als je oudere mensen behandelt met deze middelen, wil je er ook altijd een zuurremmer bij geven, omdat anders het maagzuur de kans op een maagbloeding verhoogt.
NSAID’s geven ook niertoxiciteit.
als patiënten immuunonderdrukkende middelen gebruiken, dan heb je vaak een verminderde vaccinatierespons.
