HC 8.6: Immune aging Flashcards
hoe wordt de opbouw van het immuunsysteem genoemd, dus het immuunsysteem op jonge leeftijd?
- opbouw/waxing
hoe wordt de afname van het immuunsysteem genoemd, dus het immuunsysteem op oudere leeftijd?
afname/waning
aantallen B-lymfocyten - leeftijdsafhankelijk:
- je ziet op een jonge leeftijd een enorme toename in het aantal B-lymfocyten
- het aantal B-lymfocyten piekt dan en blijft een tijd stabiel
- en naarmate je ouder wordt neemt de hoeveelheid B-lymfocyten weer af
ontwikkeling van antistofproductie:
- na de geboorte is IgM het eerste antistof wat in concentratie in het serum toeneemt
- de productie van IgG en IgA komt pas later op gang en daarbij zie je dus ook pas later een toename van de concentratie in het serum
- een kind krijgt intra-uterien antistoffen van de moeder, moederlijk IgG
- bij de geboorte is de concentratie van dat moederlijke IgG het hoogst, en dat daalt langzaam na de geboorte in de eerste paar maanden
–> je hebt dus een soort ‘dal’, een punt waarop een kind weinig IgG heeft, omdat het moederlijke IgG aan het afnemen is en het IgG (van het kind zelf) pas na enkele maanden gaat stijgen
–> er is dus een tijdelijke periode waarin het IgG heel laag is in het kind
dat punt waarop de moederlijke IgG antistoffen aan het afnemen zijn en het IgG van het kind zelf nog maar net aan het toenemen is, dan is er dus sprake van een dalspiegel van het seurm IgG.
dat is rond 6 maanden oud.
–> en dat noemen we transiente hypogammaglobulinemie
aantallen T-lymfocyten - leeftijdsafhankelijk:
- de hoeveelheid T-cellen moet ook opbouwen
- de waarden lopen in het begin van het leven snel op
- die waarden/hoeveelheden blijven een periode relatief stabiel
- en daarna nemen de aantallen/hoeveelheden weer wat af
aantallen CD4/CD8 T-lymfocyten - leeftijdsafhankelijk:
- met name de CD4 T-lymfocyten hebben een flinke toename in het begin van het leven
- de toename van CD8 T-lymfocyten is wat minder sterk
- de waarden/hoeveelheden van CD8 T-lymfocyten blijft relatief stabiel gedurende het leven
T-cellen moeten door differentiëren. als ze net uit de thymus komen en nog geen antigenen hebben gezien, dan zijn ze naïef.
als de T-cellen antigeen tegenkomen en door differentiëren worden ze geheugencellen.
met de leeftijd zie je dat de hoeveelheid naïeve T-cellen afneemt.
terwijl de hoeveelheid geheugencellen juist toeneemt.
waarom is het effect van chronische HIV infectie variërend tussen jonge mensen en oude mensen?
–> het immuunsysteem van kinderen is kwalitatief en kwantitatief verschillend van dat van volwassenen
! verschillend staat niet gelijk aan slechter !
(de neonatale immuun respons is vaak minder, maar soms sterker)
immuunrespons op zeer jonge leeftijd: (ZIE OOK PLAATJE IN WORD)
- je ziet dat de respons tegen intracellulaire pathogenen (zoals virussen) minder is dan bij volwassenen
- maar op het gebied van de respons tegen extracellulaire pathogenen, is de respons wel sterk en ook sterker dan bij een volwassene
–> je ziet dus dat niet op alle niveaus het immuunsysteem niet goed werkt, maar dat er verschillen zijn.
het immuunsysteem van een zeer jong kind is dus niet per se zwakker op alle fronten, maar het functioneert anders dan dat van volwassenen - wat je ook heel duidelijk ziet is dat de regulatoire T-cellen een belangrijke rol spelen en prominent aanwezig zijn
- regulatoire T-cellen hebben als functie om de immuunrespons een beetje te temmen en te onderdrukken, en dat verklaart dan ook waarom de immuunrespons tegen intracellulaire pathogenen minder goed werkt
die regulatoire immuuncellen zijn prominent aanwezig in de neonaat.
en je ziet eigenlijk ook dat die status van het immuunsysteem bij een pasgeborene is terug te voeren op het feit dat een kind tijdens de zwangerschap een niet al te sterk/actief immuunsysteem moet hebben, omdat dat zich potentieel zou kunnen gaan richten tegen de moeder.
–> dus het hele systeem op die hele vroege leeftijd is een soort overblijfsel van de fase van de zwangerschap. en dat systeem gaat langzaam een shift doormaken, van een T-helper-2 profiel naar een T-helper-1 profiel. dus van een sterke respons tegen extracellulaire pathogenen en een minder goede respons tegen intracellulaire pathogenen –> naar een situatie waarbij er een goede respons is tegen zowel intracellulaire als extracellulaire pathogenen
hoe meer een kind gaat groeien, hoe meer het Th-1 profiel zich gaat ontwikkelen.
wat zijn factoren waardoor een HIV infectie op jonge leeftijd, dus bijvoorbeeld tijdens geboorte, ernstiger verlopen dan bij een volwassene?
- door die prominente rol van regulatoire T-cellen in het jonge kind, is er demping/onderdrukking van het immuunsysteem en ook verhoogde productie van interleukine-10, wat anti-inflammatoir werkt
- daarnaast minder productie van interferonen, die juist heel belangrijk zijn voor een ontstekingsreactie
- de CD8 T-cellen geven een beperkte respons met een beperkte specificiteit, waardoor virussen aan het immuunsysteem kunnen ‘ontsnappen’
wat voor HIV geldt, over die verschillen tussen kinderen en volwassenen, gelden ook voor infecties zoals HBV en CMV.
- je ziet bij al deze virusinfecties dat het verloop van de infectie, de virus load, heel anders is tussen jonge mensen en volwassenen
- de virale load blijft veel langer aanwezig in kinderen en ook veel minder makkelijk geklaard wordt dan bij volwassenen
–> en dat is terug te voeren op al die dingen die eerder in dit college zijn besproken
samenvatting ‘waxing immuunsysteem’: (dus de opbouw)
- leeftijdsafhankelijke toename van aantallen B/T lymfocyten
- verschuiving binnen T-cel subsets (idem binnen B celsubsets)
- antistofproductie in serum pas na enige jaren op niveau van een volwassene
- dalspiegel IgG op ca. 6 maanden (transiënte hypogammaglobulinemie)
- jonge leeftijd: immuuntolerantie staat vanuit zwangerschap (hoog Treg en IL-10 en vooral een Th2 profiel)
- afweer op jonge leeftijd:
- extracellulaire pathogenen (Th2, Th17): OK
- intracellulaire pathogenen (Th1): niet optimaal
ouderdom:
- tijdens ouderdom merk je dat het op alle niveaus minder soepel gaat, spieren en botten bijv.
- maar ook het immuunsysteem speelt een rol tijdens het ouder worden
- die cellen van het immuunsysteem hebben al langdurig in het lichaam gezeten, dus verliezen op een gegeven moment hun capaciteit om bijv. te kunnen delen of om uberhaupt te overleven
- dus (een deel van) die cellen raken we dus op een gegeven moment kwijt
we zagen tijdens de corona pandemie dat ouderen het minst profijt hadden van een COVID-19 vaccin. dit is iets wat we ook al eerder zagen bij de griepprik.
je moet je altijd bedenken dat we een ‘oud’ persoon niet kunnen diefiniëren door simpelweg te kijken naar de leeftijd. als we namelijk kijken naar het immuunsysteem en de immunologische leeftijd, kan een 85 jarige nog een even goed immuunsysteem hebben als een 60 jarige. terwijl een andere 85 jarige misschien een veel zwakker immuunsysteem heeft.
–> er zit dus een groot verschil tussen alle mensen, tussen de biologische leeftijd en de immunologische leeftijd
leeftijd is dus niet bepalend voor hoe goed het immuunsysteem is van een persoon. het gaat er om wat dat immuunsysteem heeft meegemaakt tijdens het leven van een persoon. en wat heeft er toe geleid dat het immuunsysteem als het ware is ‘uitgeput’?
hoe noemen we mensen die heel oud kunnen worden en in alle opzichten (mentaal, fysiek en immunologisch) sterk blijven?
centenarians
het gaat dus niet zo zeer om de leeftijd, maar het gaat om de balans van het immuunsysteem. het gaat om de balans tussen de pro-inflammatoire (IL-1 en TNF) en anti-inflammatoire (TGF-bèta en IL-10) cytokinen. en dus om de balans tussen pro- en anti-inflammatoire processen.
–> die balans bepaalt dus hoe het immuunsysteem zich ontwikkelt
definitie immune aging:
aanpassing/remodeling van het immuunsysteem door blootstelling aan interne/externe agentia, gedurende tientallen jaren
immune senescence:
geleidelijke aftakeling van het immuunsysteem, met schadelijke gevolgen voor de afweer.
- hoe ontstaat dit?
- continue antigene druk (cellen worden continu opgejaagd)
- dat leidt tot allerlei ontstekingsprocessen, waarbij de productie van pro-inflammatoire cytokinen omhoog gaat
- daardoor heb je dus een soort ‘laaggradige / low grade’ ontstekingssituatie. dus een soort chronische ontsteking
- en dat kan leiden tot schade, zoals atherosclerose, Alzheimer of T2 diabetes)
inflammaging:
samentrekking van inflammation en aging
wat gebeurt er bij die immune senescence? op het niveau van de innate cellen?
- de activiteit van neutrofielen en NK cellen neemt af (het aantal blijft wel gelijk)
- er is een disregulatie van de Toll Like Receptors (TLR) op monocyten en macrofagen (hierdoor verminderde vaccinatierespons en hyperrespons op virussen)
- de integratie/communicatie tussen innate en adaptieve respons verminderd
–> dus de innate cellen functioneren minder goed, maar ook de communicatie met de adaptieve respons wordt minder
wat gebeurt er bij immune senescence? op het niveau van de B-cellen?
- de omvang van voorloper stadia van B-cellen uit het beenmerg is veel groter bij jonge mensen dan bij ouderen
- op jonge leeftijd is er een veel groter aandeel van B-cellen die via de kiemcentrum reactie lopen, terwijl dit bij ouderen veel minder is
- er is dus op oudere leeftijd een afname van het aantal pro-B voorloper cellen
- er is een afname van de pre-B 2 small voorloper cellen
- ook een afname van de naieve B-cellen
- en ook een afname van de folliculaire B-cellen en dat draagt er ook aan bij dat dat compartiment van die B-cellen een iets andere specificiteit gaat krijgen. de receptoren die de B-cellen hebben, dus het repertoire aan BCR gaat er anders uitzien, er is daarin een soort verschuiving te zien. en dat leidt onder andere ook tot meer auto-antistoffen en dus meer last van auto-immuniteit
wat gebeurt er bij immune senescence? op het niveau van de T-cellen?
- op jonge leeftijd is de thymus vrij groot en aanwezig en dan ligt hij in de buurt van het hart
- het volume van de thymus neemt steeds meer af en wordt kleiner
- en bovendien vervet de thymus
- dus het aandeel van de typische compartimenten in de thymus, zoals medulla en cortex neemt gedurende het leven af en de hoeveelheid vetweefsel neemt gedurende het leven toe
- dus hij wordt niet alleen kleiner, maar de samenstelling verandert dus ook
- dus het deel van de thymus wat voor de productie van T-cellen zorgt, wordt dus ook steeds kleiner
- dus het effect is, dat er steeds minder output is vanuit de thymus van T-cellen
- dat vertaalt zich dus in een afname van het aantal naieve T-cellen
- en de naieve T-cellen die er nog zijn proberen heel hard te delen als een soort compensatie
- en de T-cellen die er zijn differentiëren sneller door
- dus bij een oudere volwassene in verhouding met een jong volwassene, zie je op oudere leeftijd veel minder naieve T-cellen, maar je ziet wel een grotere pool van geheugen T-cellen, omdat ze als compensatie veel gaan delen en snel gaan door differentiëren
- dat je meer geheugen cellen hebt is opzich niet erg, maar het feit dat er minder naieve T-cellen zijn, is wel een belangrijk punt. want als er dan, zoals bij COVID, een nieuw antigeen langskomt, waar we dus geen geheugen tegen hebben moeten we met minder naieve T-cellen toch een respons tegen gaan opwekken (dit is dan ook waarschijnlijk de reden dat we bij COVID vaccinatie en infectie zagen dat het anders verliep bij ouderen)
vervolg immune senescence en T-cellen:
- we zien ook meer en meer cellen die zich op een gegeven moment verder gaan differentiëren en continu gestimuleerd blijven
- en die cellen raken dan in een soort uitputtingsstaat
- naieve cellen kunnen geheugen cellen worden en die kunnen door differentiëren naar effector cellen
- maar op een gegeven moment kunnen ze dus in een andere differentiatie staat komen, waarbij ze uitgeput raken en hun functie gaan verliezen
–> we kunnen dit meten aan T-cellen. naarmate cellen meer gaan delen, zien we dat de telomeren korter worden.
je ziet dan ook bij oudere mensen dat de telomeren van de T-cellen korter worden. - daarnaast kunnen we het meten aan die circulaire bijproducten die gevormd worden tijdens recombinatie van die T-cel receptoren in de thymus afnemen. omdat naarmate er minder thymus cellen gevormd worden, die bijproducten dus ook minder aantoonbaar worden (minder TREC’s)
dus niet alleen komen er minder T-cellen uit de thymus op latere leeftijd en differentiëren ze sneller/verder door, die cellen worden dus ook langduriger gestimuleerd en dat leidt tot uitputting en verlies van de mogelijkheid om verder te delen.
en dat kunnen we aan de hand van allerlei recpetoren meten. er komen dan allerlei remmende receptoren op de T-cel. en ook de hele delingscyclus verloopt minder goed.
–> je houdt dus bij oudere mensen uiteindelijk cellen over die in alle opzichten minder goed functioneren (dus in het uitvoeren van hun functie, maar bijv. ook in het reageren op antigeen presentatie door APC’s, dit leidt dan tot een minder sterk signaal
–> dit alles samen leidt er dus toe dat er een veel minder goede respons is en een veel minder goede functie van de T-cellen
net als bij de B-cellen, zie je ook bij de T-cellen dat er op oudere leeftijd een poule van T-cellen ontstaat met een veel minder groot repertoire, dus een minder grote diversiteit van T-cel receptoren.
- je ziet dat bepaalde soorten T-cel receptoren ineens heel erg toenemen, dus er ontstaan een soort klonen
- terwijl andere soorten T-cel receptoren afwezig zijn
–> er ontstaat dus een bepaalde soort vernauwing van de diversiteit, wat ook weer bijdraagt aan het minder goed op allerlei verschillende antigenen kunnen reageren
er zijn bepaalde virussen die eigenlijk nog een soort extra klap op dat immuunsysteem kunnen geven, naast die immune senescence. virussen zoals:
- CMV
- het CMV virus is niet goed te klaren en blijft bijna altijd aanwezig en verschuilt zich
- dus het CMV moet continu onderdrukt worden, maar het is dus wel een chronische infectie die wel door dat onderdrukt worden gehouden door het immuunsysteem, wel de nodige effecten heeft op het immuunsysteem
–> dus het bij je dragen van CMV betekent wel dat bepaalde processen van immune senescence duidelijk wat versneld en wat heftiger plaatsvinden
dat CMV virus gaat dus nooit helemaal weg en komt steeds opnieuw weer een klein beetje terug. dus het immuunsysteem wordt steeds opnieuw getriggered om er iets mee te doen.
- wat je dus eigenlijk ziet is dat het immuunsysteem na de initiële infectie nooit meer helemaal tot rust komt
- het immuunsysteem blijft aan staan en gaat steeds opnieuw bij het terugkomen van het CMV, meer geheugen aanmaken
- dus een groot deel van alle aanwezige geheugen T-cellen is dus nodig om dat virus continu te onderdrukken
–> je ziet dus een soort dominantie van CMV specifieke cellen optreden, waardoor er minder ruimte overblijft voor andere T-cellen
dit soort virussen zorgen er dus voor dat het immuunsysteem zich moet gaan bezighouden met het onderdrukt houden van het virus. en dat dat er toe leidt dat er minder ruimte is om andere dingen te doen
om een indruk te krijgen van hoe goed iemands immuunsysteem werkt, kan je een aantal dingen bekijken en meten. en daar heeft men geprobeerd een soort risicoprofiel van te maken, dat illustreert hoe goed het immuunsysteem nog werkt.
uit welke onderdelen bestaat dat risicoprofiel:
INNATE
- activiteit neutrofielen en NK cellen (verlaagd)
- TLR disregulatie monocyten en macrofagen
ADAPTIEF
- verhoogd voorkomen van pro-inflammatoire cytokinen
- er zijn meer CD8 cellen dan CD4 cellen, dus CD4/CD8 ratio is minder dan 1
- die uitgeputte cellen, de CD28 null cellen gaan heel erg toenemen
- CD8 klonen gaan omhoog
- en CMV seropositiviteit
–> aan de hand hiervan kan je dus een soort indicatie krijgen van een mogelijk niet zo optimaal immuunsysteem
er is een soort driehoek tussen:
- hoe het immuunsysteem werkt en dat heeft te maken met de veroudering van het immuunsysteem (maar let op dat kalender leeftijd dus niet altijd iets zegt over immunologische leeftijd)
- en dat vertaalt zich ook weer naar bepaalde ziekten en comorbiditeiten (infecties, maligniteiten, auto-immuun ziekten, vaccinatieproblemen)
–> dus driehoek tussen immuunsysteem, aging en ziekte
succes van vaccinaties in ouderen wordt bemoeilijkt door:
- vertraagde immuunrespons (Th functie)
- verlaagde serum Ab titers (antistof titers)
- snelle afname Ab titers (m.n. bij ‘inactivated’ vaccins)
- slechtere serumconversie
immune senescence vs. immune fitness:
- veroudering is een factor die zorgt voor een minder fit immuunsysteem
- ook obesitas en overgewicht zorgen voor een minder fit immuunsysteem
- terwijl gezonde voeding en beweging juist factoren zijn die zorgen voor een fit immuunsysteem
samenvatting veroudering immuunsysteem:
- activiteit neutrofielen en NK cellen omlaag
- TLR signalering innate cellen omlaag
- productie inflammatoire cytokines omhoog
- aantal en diversiteit B/ T lymfocyten omlaag
- differentiatie naar memory/effector cellen (functie omlaag en celdeling omlaag)
- antistofrepertoire en TCR repertoire omlaag
- productie auto-antistoffen omhoog
- immune senescence vs. succesvolle aging
- impact van persistente virussen
take home messages:
OPBOUW IMMUUNSYSTEEM:
- immuuntolerante staat in neonaten (Treg, Th2, Th17 > Th1)
- aantallen B/T cellen en subsets veranderen
- Ig spiegels (IgG vs IgA) veranderen
VEROUDERING IMMUUNSYSTEEM (immune senescence)
- aantallen B/T ellen en subsets veranderen
- differentiatie naar effectors (uitputting, replicatieve senescence)
- vernauwd TCR repertoire; minder TREC’s, verkorte telomeren
- impact persistente virussen
- immune senescence vs succesvolle immune aging
