HC 6.1: Tolerantie en auto-immuniteit (incl. weekinleiding) Flashcards
het immuunsysteem ziet naast lichaamsvreemde antigenen, ook continu lichaamseigen antigenen. en in dat geval is het belangrijk dat daar geen afweerreactie tegen wordt opgewekt. en dat noemen we tolerantie.
en dat is een actief proces wat de hele tijd gaande is in het lichaam.
en het is ook bedoeld om auto-reactieve lymfocyten kwijt te raken/uit te schakelen.
–> allemaal met als doel dat je immuunsysteem geen reactie geeft als het een lichaamseigen antigeen ziet.
als hierin iets mis gaat, dan spreken we van een auto-immuunziekte.
auto-immuunziektes komen vaker voor bij vrouwen dan bij mannen.
mogelijk een hormonale component die daar een rol in speelt??
immunologische tolerantie: voorkomt reactiviteit tegen auto-antigenen
- het gecontroleerd NIET reageren van lymfocyten op (auto) antigenen, waartegen potentieel een reactie kan plaatsvinden
- is antigeen-specifiek
twee mechanismen van immunologische tolerantie:
- Centrale tolerantie inductie: wordt opgewekt in de primaire lymfoïde organen, zoals beenmerg en thymus
- Perifere tolerantie inductie: gebeurt in de secundaire lymfoïde organen, zoals milt, lymfeklieren en MALT
de centrale tolerantie bij B-lymfocyten en T-lymfocyten is een vergelijkbaar proces.
het doel is bij allebei om auto-reactieve T- en B-lymfocyten kwijt te raken.
en dat gebeurt door het sturen van die auto-reactieve T- en B-cellen richting geprogrammeerde celdood, aka apoptose.
de eerste selectieprocedure in de thymus en in het beenmerg is dus die centrale tolerantie, waarbij apoptose optreedt van de auto-reactieve T- en B-cellen.
T-lymfocyt selectie en deletie in de thymus:
- de ontwikkeling van T-cellen vindt plaats in de thymus
- in de thymus, onderscheiden we de cortex en medulla
- wat als eerste gebeurt is dat in de cortex, de corticale epitheelcellen een auto-antigen presenteren aan de T-cel
- dan kunnen er 3 situaties ontstaan/gebeuren
- er is een situatie waarbij de T-cel dat anti-autogen niet herkent, er vindt dus geen interactie plaats tussen MHC-TCR. die cellen gaan in apoptose
- als er sprake is van een sterke interactie tussen APC en T-cel, dan zullen die cellen ook in apoptose gaan.
- als er een zwakke interactie is tussen MHC en TCR, zullen die cellen positief geselecteerd worden en door gaan differentiëren richting de medulla
- die POSITIEVE SELECTIE is dus op basis van een zwake interactie tussen MHC en TCR
- in de medulla zitten vervolgens APC’s die het auto-antigen nog een keer aan de T-cel presenteren
- als de T-cellen dat herkennen en een interactie met het auto-antigen aangaan, gaan ze alsnog in apoptose. dit is de NEGATIEVE SELECTIE
- maar als ze het niet herkennen, overleven ze en gaan ze naar de periferie
als de centrale tolerantie 100% dekkend/goed zou zijn, zouden we geen perifere tolerantie nodig hebben. want dan zouden er nooit auto-reactieve T-cellen in de periferie komen.
–> maar dat systeem van centrale tolerantie is dus niet helemaal waterdicht
B-lymfocyt selectie en deletie in het beenmerg:
- voor de B-cellen vindt er een vergelijkbaar proces plaats als bij de T-cellen, alleen dan in het beenmerg
- in het beenmerg, komt de B-cel in contact met het antigen
- als er een matige interactie is tussen BCR en MHC, dan zal de B-cel doorgaan met zijn ontwikkeling
- als er een sterke interactie is tussen BCR en MHC, dan vindt een proces van receptor editing plaats
- hierbij wordt de BCR van de B-cel opnieuw gevormd, die hopelijk minder goed het auto-antigen herkent
- maar als er een sterke interactie blijft, dan zal de B-cel uiteindelijk ook in apoptose gaan
in de perifere tolerantie kennen we verschillende mechanismen die er voor zorgen dat die auto-reactieve B-en T-cellen in de periferie geen schade kunnen aanrichten:
- Anergie: bij anergie krijgt een T-cel alleen signaal 1 (dus van die 3 signalen die de T-cel nodig heeft om geactiveerd te raken, krijgt hij er maar 1). de cel zal hierdoor wel in leven blijven, hij is dus eigenlijk een soort inactief en dat noemen we dus anergie. de T-cel mist dus signalen, waardoor hij niet volledig geactiveerd raakt.
- Suppressie door regulatoire T-cellen: deze cellen kunnen echt onderdrukken. ze kunnen IL-2 wegvangen, wat een groeifactor is van een T-cel. daarnaast kunnen ze anti-inflammatoire cytokinen produceren (IL-10 en TGF-bèta). en de Treg heeft CTLA-4 op het membraan, wat een co-inhibitoir effect heeft (als het een interactie aangaat met CD80/CD86 op de APC). ook kunnen de Treg bepaalde cytotoxische enzymen uitscheiden, waardoor je uiteindelijk celdood kan krijgen.
Regulatoire T-lymfocyten en perifere tolerantie:
actieve suppressie van lymfocyten door:
- wegvangen groeifactor IL-2 door hoog affine receptor CD25
- productie suppressieve cytokinen IL-10 en TGF-bèta
- wegvangen CD80/CD86 costimulatie door CTLA-4
- productie cytotoxisch granzyme
je kan doorbraak krijgen van de tolerantie, wat kan resulteren in onder andere een auto-immuunziekte.
er zijn verschillende mechanismen die mogelijk ten grondslag kunnen liggen aan het ontstaan van een auto-immuuunziekte en hoe je dus uiteindelijk verlies van tolerantie kan krijgen.
mogelijke mechanismen van doorbraak van tolerantie (1):
- Polyclonale Activatie : dit is iets wat we kennen in bijvoorbeeld de context van een EBV infectie. door de infectie kunnen de B-cellen geactiveerd raken (en soms zelfs ontsporen, wat kan leiden tot een lymfoom). het is dus polyklonale activatie door bijvoorbeeld een EBV infectie.
- Activatie door Superantigenen: die superantigenen kunnen de TCR en MHC interactie crosslinken. dus als er geen antigen gepresenteerd wordt, kunnen die superantigenen er voor zorgen dat er alsnog activatie via dat signaal 1 plaatsvindt. en dan kun je alsnog een aspecifieke reactie krijgen.
Polyklonale activatie:
Polyclonale activatie verwijst naar een situatie waarin meerdere verschillende B- of T-celklonen ongecontroleerd worden geactiveerd, onafhankelijk van hun specifieke antigeenherkenning. Dit kan leiden tot een immuunrespons tegen lichaamseigen weefsels.
kort samengevat polyclonale activatie en activatie door superantigenen:
- Polyclonale activatie: antigeen- en T-cel onafhankelijke activatie van B-lymfocyten door EBV
- Activatie door superantigenen: antigeen onafhankelijke activatie van T-lymfocyten door Staphylococcus
mogelijke mechanismen van doorbraak van tolerantie (2):
- Moleculaire mimicry: betekent dat er structuren zijn in een micro-organisme die erg overeenkomen met structuren in auto-antigenen. ons immuunsysteem kan daardoor in de war raken en daardoor dus een reactie opwekken tegen auto-antigenen.
- “Bystander” activatie: doordat je algehele activatie krijgt van je immuunsysteem, krijg je natuurlijk activatie van je APC’s en die gaan meer costimulatoire moleculen tot expressie brengen, die gaan cytokinen produceren. maar die hele activatie van je immuunsysteem kan er ook in resulteren dat er zoveel pro-inflammatoire signalen aanwezig zijn, dat er ook een doorbraak is in tolerantie en dat je activatie krijgt van auto-reactieve cellen.
kort samengevat moleculaire mimicry en “bystander” activatie:
- Moleculaire mimicry: kruisreactie tussen antigeen micro-organisme en gelijkend auto-antigeen
- “Bystander” activatie: mede-activatie autoreactieve lymfocyten tijdens infectie
Guillain-Barré syndroom (GBS):
- post-infectieuze auto-immuun polyneuropathie
- snel progressieve verlamming van armen en benen
- ontstaat bij 1 op 2.000 tot 5.000 infecties
- ten grondslag hieraan ligt het molecular mimicry.
- deze patiënten kunnen bijvoorbeeld geinfecteerd raken met de campylobacter bacterie en normaal gesproken zou je antistoffen krijgen en zal het immuunsysteem er voor zorgen dat de bacterie wordt opgeruimd
- in sommige individuen gebeurt dit niet en ontstaan er auto-antistoffen die gericht zijn tegen specifieke structuren in de wand van zenuwcellen
- en dat kan resulteren in de beschadiging van zenuwen
- er is hier sprake van molecular mimicry: de antigenen van de campylobacter bacterie lijken op auto-antigenen, waardoor het immuunsysteem uiteindelijk die lichaamseigen antigenen (die op die wand van die zenuwen zit) aanvallen
mogelijke mechanismen van doorbraak van tolerantie (3):
- vrijkomen van afgeschermde auto-antigenen: “immune privileged sites” doorbroken. dat betekent dat op plekken waar geen immuuncellen voorkomen (die immune privileged sites) er na schade, antigenen vrijkomen en dat het immuunsysteem er toch een reactie tegen gaat opwekken.
- neoantigenen: immuunstimulerende posttranslationele modificatie of haptenisatie. dat betekent dat de antigenen modificaties ondergaan, waardoor ze uiteindelijk toch immunogeen worden. of de antigenen komen in contact met een stof die een soort enhancer is en uiteindelijk, als die een binding aangaat, toch ook ons immuunsysteem kan activeren
voorbeeld: vrijkomen van afgeschermde auto-antigenen
- in ons oog is in principe geen immuunsysteem/geen immuuncellen aanwezig
- maar als er toch door schade of bijv een operatie antigenen in het oog komen, dan kunnen die antigenen worden opgenomen door dendritische cellen/APC’s
- en die kunnen naar de lymfeklier gaan om daar het antigeen te presenteren aan T-cellen
- die T-cel raakt dan geactiveerd en die T-cel kan dan richting een effector T-cel gaan
- en die T-cel kan dan terug gaan naar de plek waar het antigeen in eerste instantie is opgepikt (dus in dit geval in het oog)
- en dan kan er dus in het oog een doorbraak van tolerantie optreden, waardoor je een immuunrespons krijgt en je dus ook een ontsteking in het oog kan krijgen
mogelijke mechanismen voor doorbraak van tolerantie (4):
- een defect in je regulatoire T-cellen
- die cellen zijn namelijk belangrijk voor het uberhaupt hebben van tolerantie
- als je een defect hebt in deze cellen, dan kan de boel ook gaan ontsporen
IPEX syndroom:
- Immuundysregulatie
- Polyendocrinopathie
- Enteropathie
- X-gebonden
Deze mensen hebben een mutatie in het FOXP3 gen, wat de transcriptiefactor is van je regulatoire T-cellen. en dat gen is dus nodig voor de ontwikkeling en de functie van je regulatoire T-cellen. als je daar dus een mutatie in hebt, heb je dus een defect in je regulatoire T-cellen.
hierbij kan zich een ernstig beeld ontwikkelen, waarbij mensen zowel orgaanspecifieke als systemische auto-immuunziekten kunnen ontwikkelen.
regulatoire T-cellen zorgen er normaal gesproken voor dat de effector T-cellen geremd worden. en ze kunnen er voor zorgen dat onze auto-reactieve B-cellen worden geremd en dus geen auto-antistoffen produceren.
maar als er dus een defect is in die regulatoire T-cellen, is die rem er dus van af en kan dat voor vervelende dingen zorgen.
je kunt dus auto-antistof productie krijgen en je kan een effector T-cel respons krijgen.
en dat kan op verschillende orgaansystemen/plekken in het lichaam, effect hebben.
3 factoren die noodzakelijk zijn voor het ontwikkelen van een auto-immuunziekte:
- genen/genetische pre-dispositie
- hormonen
- omgeving (bijv infecties)
–> en er is natuurlijk iets van een defect aanwezig in het immuunsysteem, dus dat is ook een belangrijke peiler
er zijn bepaalde associaties van MHC moleculen met bepaalde auto-immuunziektes.
zo is type 1 diabetes geassocieerd met HLA-DR3/DR4.
voor sommige ziekten is die associatie sterker dan voor anderen, dus het is niet 100% dat die genetische componenten altijd aanwezig zijn bij een auto-immuunziekte.
maar vaak zie je wel dat een bepaald HLA geassocieerd is met een bepaalde auto-immuunziekte.
MHC draagt prominent bij aan de ontwikkeling van auto-immuunziekten door verbeterde presentatie van auto-antigenen.
maar er zijn ook genetische componenten die niet met MHC te maken hebben, maar die wel bijdragen aan het ontwikkelen van een auto-immuunziekte.
dit zijn dus mutaties in bepaalde immuunregulatoire genen die bijdragen aan de ontwikkeling van auto-immuunziekten.
voorbeelden:
- FOXP3: defect in Treg
- AIRE: verminderde klonale deletie tbv centrale tolerantie inductie
- CTLA4: verlaagde Treg suppressie
- C1q: gestoorde opruiming apoptotische cellen
de incidentie van auto-immuunziekten ligt hoger bij vrouwen dan bij mannen, wat als aangeeft dat er waarschijnlijk iets hormonaal speelt.
en er zijn bepaalde auto-immuunziekten die op specifieke leeftijden voorkomen, waar een associatie is met hormonen (zoals de overgang, of juist in de vruchtbare leeftijd).
omgevingsfactoren bij ontstaan van auto-immuunziekten (in een individu die daar genetische pre-dispositie voor heeft):
- infecties
- voeding (vitaminen, gluten)
- geneesmiddelen
- zonlicht
- trauma
- stress
oorzaken van auto-immuunziekten: multifactorieel
- genetische predispositie
- omgevingsfactoren kunnen dan een trigger zijn, waardoor de boel ontspoort/het wordt ‘aangezet’
- en het immuunsysteem en endocriene systeem zijn ook cruciaal. en als daar ook iets van een defect of wijziging in zit, kan dat er ook voor zorgen dat een auto-immuunziekte ontstaat
auto-immuniteit:
NORMALE immunologische reactie op lichaamseigen structuren
(bijvoorbeeld om dood eigen materiaal op te ruimen bij weefselschade)
maar het zal niet ontsporen, het is een normale reactie van het immuunsysteem.
auto-immuunziekten:
ABNORMALE immunologische reactie op lichaamseigen structuren
–> daardoor verstoring van de homeostase
–> daardoor weefselbeschadiging en functieverlies
–> daardoor ziekte
vroeger werden er postulaten opgesteld, waarvan men zij dat daar aan moest worden voldaan om het een auto-immuunziekte te mogen noemen.
postulaten van Witebsky:
- de auto-immuunrespons moet duidelijk zijn in de vorm van de (lokale) aanwezigheid van auto-antilichamen en/of cellulaire auto-reactiviteit
- de auto-immuunziekte kan overgebracht worden naar een gezond individu via transfer van auto-antilichamen en/of auto reactieve lymfocyten
- het corresponderende auto-antigeen moet gedefinieerd zijn
- een vergelijkbare auto-immuunrespons moet kunnen worden opgewekt in een proefdier
- het immuniseren met het auto-antigeen van een proefdier moet een vergelijkbare ziekte doen ontstaan.
in het verleden moest dus aan al die postulaten van Witebsky worden voldaan om iets een auto-immuunziekte te mogen noemen. maar tegenwoordig is dit niet meer zo.
voorbeeld: we weten soms niet eens wat het auto-antigeen is, het is dus niet gedefinieerd, maar we noemen het wel een auto-immuunziekte.
het spectrum van auto-immuunziekten is breed en loopt van orgaanspecifieke ziekten naar systemische ziekten.
- orgaanspecifiek: bijv. Hashimoto of Graves (alleen de schildklier, dus orgaanspecifiek)
- systemisch: bijv. SLE (waar dus meestal meerder orgaansystemen bij betrokken zijn) die systemische auto-immuunziekten kunnen ook best complex zijn, door de betrokkenheid van meerdere orgaansystemen
pathogene van auto-immuunziekten:
- auto-antistoffen zijn nodig
- je hebt ook auto-reactieve lymfocyten nodig
belangrijkste effector mechanismen: - immuuncomplex (antistoffen kunnen het anti-autogen herkennen en binden, vormen een complex en kunnen neerslaan. er kan ook nog complement aan binden, waardoor je extra activatie van je immuunsysteem krijgt)
- IgG en complement (ook antistoffen en complement activatie, alleen bevindt het auto-antigen zich op een cel)
- T-lymfocyten (de T-lymfocyten geven een immuunrespons en scheiden ontstekingsmediatoren uit)
verschillende typen auto-antistoffen:
- natuurlijke auto-antistoffen
- auto-antistoffen bij auto-immuunziekten
- direct pathogeen (bijv. bij Graves, waarbij die auto-antistoffen direct zorgen voor overactieve schildklier cellen) (dus direct betrokken bij het ontstaan van een auto-immuunziekte)
- secundair (bijv. bij Hashimoto, waar de T-cellen veel belangrijker zijn. hierbij kan je ook auto-antistoffen detecteren, maar die antistoffen zijn puur alleen een bijproduct van de schade die ontstaat door het ontstekingsproces, ze zijn dus niet direct pathogeen)
klinisch belang van aantonen auto-antistoffen:
- diagnose/classificatie van auto-immuunziekte
- bepalen van prognose
- monitoring ziekteactiviteit
