HC 9.4: Transplantaatafstoting en immuunsuppressie Flashcards
overleving na niertransplantatie:
- levende donor: na 10 jaar nog 80% van de nieren die functionerend is
- overleden donor: na 10 jaar nog 67% van de nieren die functionerend is
–> er zit dus best wel wat verschil tussen, dus daarom het liefst een nier van een levende donor
basis immuun herkenning:
- een antigeen wordt opgenomen in de APC
- die breekt dat antigeen op in kleine stukjes en presenteert die stukjes vervolgens op een MHC molecuul op zijn oppervlak
- dat kan herkend worden door T-lymfocyten en dan kan er een immuunrespons in gang worden gezet
–> dus zolang die geactiveerde T-cellen niet bij het transplantaat in de buurt kunnen komen, kan er geen schade optreden en treedt er dus per definitie geen afstoting op
bij welke weefsels kunnen T-cellen niet komen?
de cornea
daar zit namelijk geen bloed doorstroming in en dus hoeven mensen na een cornea transplantatie, geen immuunnsuppressie te gebruiken
(mensen die meerdere cornea transplantaties krijgen moeten het wel gebruiken, omdat je dan een soort neovascularisatie krijgt)
B-cel immuunreactie werkt anders dan T-cel reactie:
- bij T-cel reactie dus antigenen die worden gepresenteerd in APC’s aan T-cellen en die T-cellen gaan vervolgens naar de plek van het antigeen
- B-cel reactie eerst ook weer herkenning van antigeen, gepresenteerd in APC, door de T-cel. maar daarna gaan die T-cellen de B-cellen helpen om uit te rijpen naar plasmacellen en uiteindelijk dus antistoffen te produceren
immuunreacties toegespitst op de transplantaatnier:
- de transplantaatnier wordt aan de bloedvaten gekoppeld
- als dus tijdens de operatie de klemmen er af gaan, gaat er bloed door het transplantaat en pakken die APC’s antigeen op
- die zullen dan vervolgens migreren naar de lymfeklieren en daar zal dan interactie plaatsvinden met T-cellen
- die T-cellen gaan dan uit de lymfeklier en zorgen voor reactie en dat antistoffen geproduceerd worden
- naast de interactie tussen antigeen in MHC molecuul en TCR, zijn er nog meer interacties/stappen nodig om tot activatie van de T-cel te komen
–> het is belangrijk om dit te weten, omdat we op verschillende plekken in die T-cel activatie kunnen ingrijpen
welke geneesmiddelen behoren tot de standaard immuunsuppressie de eerste 3 maanden?
- Tacrolimus
- Prednison
- Cellcept (MMF)
–> dit is bij alle transplantaties, maar doseringen kunnen wel verschillen
als we met de immuunsuppressie het immuunsysteem niet genoeg kunnen onderdrukken, kan dus een afstotingsreactie optreden.
klinische presentatie rejectie - casus:
- 60 jarige man, met diabetische nefropathie en peritoneaal dialyse 2014
- restdiurese ongeveer 500 ml/dag
- nieraanbod postmortale donor 4 augustus 2016
- HLA-mismatch: 0-2-2 (6 is maximaal verschil, dus meest slechte match. 0 is 100% match)
- PRA maximaal 4% (zegt iets over het aantal anti-HLA antistoffen)
- ongecompliceerde operatie, ischemieduur 13 uur en 30 minuten
- nadien directe functie, met urine via blaaskatheter
- NB deelname aan medicijnstudie dat nieuw immuunsuppressivum onderzoekt
klinische presentatie rejectie - casus: (deel 2)
- hij herstelt goed
- de GFR stijgt netjes
- de nierfunctie is een tijdje stabiel en meneer werkt al weer 1 uur per week
- maar dan opeens een enorme daling in de GFR
klinische presentatie rejectie - casus: (deel 3)
je hebt dus net de uitslag gekregen dat de GFR enorm gezakt is, naar nog maar 8 ml/min. daarnaast eiwit en bloed in de urine, maar geen leukocyten.
wat zou je, als je nefroloog was, nu doen?
- patiënt opbellen en naar het ziekenhuis laten komen
- aanvullend onderzoek doen, zoals: biopt, echo of nog aanvullend bloedonderzoek
klinische presentatie rejectie - casus: (deel 4):
- patiënt is direct terug naar het ziekenhuis gekomen
- echo doppler bevestigde doorbloeding transplantaatnier
- direct behandeld voor rejectie
- volgende dag nierbiopsie verricht
rejectie is eigenlijk een vorm van inflammatie/ontsteking.
noem de typische verschijnselen van een ontstekingsreactie:
- roodheid
- functieverlies
- dik/gezwollen
- pijnlijk
- warmte
hoe zie je die typische verschijnselen van een ontstekingsreactie terug bij rejectie?
- eigenlijk is er bij rejectie geen sprake van deze verschijnselen, behalve het functieverlies
- je ziet dus alleen dat de nier minder goed werkt
- al die andere ontstekingsverschijnselen zijn vrijwel niet aanwezig
- alleen de functio laesa, dus verminderde nierfunctie, dus lagere GFR
- vanwege de onderdrukking van het immuunsysteem zie je ook niet die typische klachten van koorts pijn en zwelling
–> je gaat dus echt uit van die verminderde nierfunctie, maar dat heeft een bredere DD dan alleen rejectie
de DD van verminderde GFR na transplantatie:
- prerenaal: hypotensie, nierarteriestenose/vaatstelsel/trombose
- renaal: tacrolimustoxiciteit, ATN, rejectie, recidief grondlijden (rejectie en tacrolimustoxiciteit lijken qua presentatie exact op elkaar)
- postrenaal: ureter/urethra obstructie of lekkage
rejectie: Plan de campagne
de diagnostiek van rejectie is vooral de diagnostiek van uitsluiting, dus het uitsluiten van andere oorzaken, middels:
- anamnese
- LO, met name bloeddruk
- tacrolimusspiegel
- echo transplantaatnier
differentiaal diagnose is daarnaast patiënt en tijd afhankelijk:
- lang versus kort na transplantatie
- geïmmuniseerde versus naïeve patiënt
- dosering cq spiegels immuunsuppressiva
- etc.
–> en uiteindelijk kom je er niet onder uit: je wil een nierbiopsie doen
indelingen en pathologie van rejectie;
er zijn verschillende indelingen denkbaar
- op tijd (hyperacuut vs chronisch)
- op mechanisme (T-cel gemedieerd (TCMR) vs antistof gemedieerd (ABMR))
- op locatie afwijkingen biopt (vasculair vs interstitieel)
–> meest gebruikte systeem is indelen op mechanisme, en daarbij is het meest gebruikte systeem; Banff systeem
waarom heet deze indeling de ‘Banff classificatie’?
plaats in Canada waar de eerste meeting plaatsvond
Banff systeem:
een pathologisch classificatiesysteem op basis van afwijkingen in biopt
acute rejectie - TCMR:
karakteristieke afwijkingen in nierbiopt:
- interstitieel infiltraat (dit bestaat uit T-cellen)
- tubulitis (dus ontsteking van de tubuli)
- vasculitis/arteritis (ontsteking van de vaten)
indeling van TCMR volgens Banff:
- type 1a: matig ernstige tubulitis
- type 1b: ernstige tubulitis
- type 2a: elke vorm van vasculitis
- type 2b: ernstige vasculitis
- type 3: transmurale vasculitis/necrose
zie plaatje in word voor beeld van de TCMR.
acute rejectie - ABMR:
karakteristieke afwijkingen in nierbiopt:
- glomerulitis (ontstekingscellen in de glomeruli)
- peritubulaire capillaritis (ontsteking van de kleine bloedvaatjes die langs tubuli lopen)
- vasculitis/arteritis
- complement 4d depositie
Indeling ABMR volgens Banff:
- actieve ABMR: glomerulitis of vasculitis (of endotheelschade of ATN)
- chronisch actieve ABMR: glomerulaire afwijkingen
–> om van ABMR te spreken, niet alleen histologische schade, maar ook serologisch (anti-HLA) en in toenemende mate ook gen-expressie producten
zie plaatje in word voor beeld van een ABMR.
welke behandeling tegen afstoting ken je?
- prednison
wat is een normale/onderhoudsdosering van prednison?
ongeveer 7,5 tot 10 mg
wat is de dosis prednison die we geven bij afstoting?
3 dagen methylprednisolon 1000 mg/dag
–> in deze dosering maakt prednison de lymfocyten kapot en daarmee probeer je dus heel snel die afstoting te stoppen
–> dit is voldoende om ongeveer de helft van de afstotingen onder de duim te krijgen
wat doe je als de eerstelijnsbehandeling met hoge dosis prednison niet werkt bij rejectie?
- dan ga je over op de tweedelijnsbehandeling
- en dan gaan we over op medicijnen die alle T-cellen in je lichaam kapotmaken, dus hele zware immuunsuppressie (met ook complicaties)
- dan geven we dus: polyklonaal antilichaam, anti-thymocyten globuline (ATG) of een monoklonaal antilichaam (alemtuzumab)
de behandeling van ABMR is niet duidelijk
- bij aantoonbare antistoffen; plasmawisseling + IVIG (intraveneuze Ig)
- aanvullende therapie?
ATG (Anti thymocyten globuline):
- is een polyklonaal antilichaam
- je verkrijgt het door dieren in te spuiten met menselijk antigeen
- als je een dier een menselijk antigeen inspuit, dan zal het dier daar op reageren met een immuunreactie met T-cellen en antistoffen
- en die antistoffen, daar zijn we in geïnteresseerd
- en die antistoffen halen we dus uit dieren, zoals paarden, muizen of konijnen
-werkzaam tegen T-cellen, maar ook tegen andere cellen van het immuunsysteem - als je ATG dus inspuit bij een mens, geeft dat een enorme reactie, sowieso omdat het konijnen antistoffen zijn, maar ook omdat er dus heel veel cellen tegelijk aangevallen worden
- meest mensen worden er heel erg ziek van (koorts, rillingen, ziek, spierpijn, soms longoedeem en meningitis)
- en doordat je het hele immuunsysteem platlegt, toename van kans op infecties en kanker, vooral lymfomen
maar bij oudere of kwetsbare patiënten is een behandeling met ATG soms echt te zwaar, en dus op zoek naar een wat vriendelijker middel.
Alemtuzumab:
- is veel vriendelijker dan ATG
- kan subcutaan of iv toegediend worden
- is oorspronkelijk bedoeld om CLL te behandelen
- vaste dosis van 30 mg, eenmaal of tweemaal
- weinig bijwerkingen, soms wat koorts of lokale reactie
- maar ook bij dit middel, zijn nog jaren lang je T-cellen onderdrukt en dus verhoogde kans op infecties
- monoklonaal antilichaam tegen CD52 op T-cellen, B-cellen, NK cellen, monocyten, macrofagen en dendritische cellen
IVIG (intraveneuze Ig):
- polyklonale antistof, verkregen uit gepoold bloed van donoren
- op verschillende manieren werkzaam, precieze mechanisme onduidelijk
- behandeling voor antistof gemedieerde rejectie (zowel bij acute ABMR en chronische ABMR)
- via infuus toedienen
- behandeling 1-2 dagen 1g/kg (acute ABMR, dan hogere dosering)
- soms een reactie (koorts, rillingen, ziek, spierpijn)
- enkele weken werkzaam, geen lange termijn bijwerkingen
is een afstoting op lange termijn schadelijk voor je transplantaatnier?
nee, mits je dit snel en goed behandeld
als je er op tijd bij bent, wanneer er een rejectie is, en je behandelt het goed, dan heeft het geen consequenties voor op de lange termijn.
maar er is ook wel kans op schade, als je er dus niet op tijd bij bent.
strategieën om rejectie te voorkómen:
immunologische reactiviteit wordt door veel factoren bepaald, de belangrijkste:
- antigeniciteit van orgaan
- HLA matching
- Ischemie reperfusieschade
- Donor behandeling
- etc.
- activiteit van alloreactieve effector T-cellen
- Immuunsuppressiva
- Leeftijd ontvanger (ouder immuunsysteem, is kleinere kans op rejectie, maar wel grotere kans op infecties)
- Bijspelende infecties (oa CMV)
- etc.
leerdoelen:
- wat is afstoting? een reactie van je immuunsysteem op lichaamsvreemd materiaal
- hoe uit het zich? vaak met vermindering van de nierfunctie
- hoe stellen we het vast? met een biopt
- welke typen afstoting onderscheiden we? TCMR en ABMR
- wat is de behandeling van afstoting? hoge dosis prednison
- prognose? is goed als je het snel en volledig behandelt
- voorkomen? met immuunsuppressiva en matchen
