HC 9.1: Immuniteit van transplantatie (incl. weekinleiding) Flashcards
de grootste uitdaging bij een transplantatie is het voorkomen van afstoting/rejectie.
er zijn verschillende aspecten die daarbij een rol spelen, zoals het immuunsysteem, maar ook de kwaliteit/staat van het donororgaan. maar ook bijvoorbeeld de terugkeer van de ziekte/aandoening naar het donororgaan spelen een rol.
complicaties van transplantatie:
- nabloeding
- andere chirurgische complicaties
- infecties
- afstotingsreactie
getransplanteerde organen en weefsels kunnen door het immuunsysteem van de ontvanger als lichaamsvreemd herkend worden om vervolgens te worden afgestoten.
welke moleculen spelen bij afstoting een cruciale rol?
HLA
- HLA zit op de antigeen presenterende cellen en presenteert daar antigenen aan de T-cellen.
- je hebt een enorme diversiteit in je HLA moleculen. dat is een voordeel bij het opruimen van infecties, maar het kan een nadeel zijn in het kader van transplantatie, omdat er meer kans is op afstoting als er niet goed gematcht is op HLA
- en die grote variatie in HLA moleculen maakt het dan ook een uitdaging bij het matchen en transplanteren
hoe meer genetische verschillen, hoe groter de kans op een immunologische afstoting.
dus toename genetisch verschil = toename immunologische afstoting.
wanneer is er wel kans op afstoting en wanneer niet?
- bij een autotransplantatie (dus bijv. een stukje huid dat van het been naar de arm van dezelfde persoon wordt verplaatst) is er geen sprake van rejectie
- bij een transplantatie tussen een eeneiige tweeling is er ook geen sprake van rejectie, omdat ze genetisch identiek zijn
- er is WEL kans op rejectie bij allogene transplantatie, dus als je een orgaan krijgt van een ander (niet een tweelingbroer of zus dus)
- en bij xeno transplantatie, bij transplantatie van een orgaan van dier naar mens
transplantatieantigenen:
- HLA /MHC moleculen vallen onder de transplantatie antigenen
- en daarnaast heb je nog de bloedgroep antigenen die daar ook onder vallen
- maar ook non-MHC-antigenen (minor-antigenen) vallen hieronder
de allelen voor HLA klasse 1 en 2 bevinden zich op chromosoom 16. welke HLA moleculen vallen onder klasse 1 en onder klasse 2?
- klasse 1: HLA-A, HLA-B en HLA-C
- klasse 2: HLA-DQ, HLA-DR, HLA-DP
HLA klasse 1 zit op alle cellen, behalve geslachtscellen en rode bloedcellen.
HLA klasse 1 presenteert intracellulaire antigenen.
HLA klasse 2 presenteert extracellulaire antigenen.
binnen een HLA molecuul heb je 2 allelen. je krijgt 1 allel van je moeder en 1 allel van je vader.
en dit is uniek voor ieder individu.
–> dit noemen we het haplotype. het HLA-haplotype verwijst naar de combinatie van HLA-genen die samen overgeërfd worden van één ouder.
polygenie is dat je een variatie hebt van de verschillende HLA moleculen samen.
- en je kan natuurlijk in je HLA-A/B en C allerlei variatie hebben en dan ook nog in je HLA klasse 2 en dat zorgt er dus uiteindelijk voor dat er veel variatie ontstaat
co-dominantie bij HLA:
- dat beide allelen even sterk tot expressie komen
- dus het allel van je vader en die van je moeder komen even sterk tot expressie
wat gebeurt er immunologisch gezien als het transplantaat wordt afgestoten?
- HLA presenteert antigenen aan T-cellen
- dus naast het HLA, spelen ook de T-cellen een grote rol
- als er niet gematcht wordt op HLA, zie je dat na de transplantatie, een T-cel respons is opgewekt
- en daarbij zijn ook geheugen T-cellen ontstaan
- als er dan nog een keer een transplantaat van dezelfde persoon wordt getransplanteerd, herkennen die geheugen T-cellen dat direct en krijg je een nog snellere afstoting
–> die T-cellen zijn dus cruciaal bij rejectie, en daarom wil je dus met immunosuppressiva vooral die T-cellen goed onderdrukken
hoe ontstaat zo’n T-cel respons bij rejectie van een transplantaat?
voorbeeld bij een huidtransplantatie
- onder de epitheellaag, in de mucosa bevindt zich het immuunsysteem
- en daar zitten ook APC’s
- en die kunnen dan het antigeen van het transplantaat opnemen
- die APC’s gaan dan migreren naar de drainerende lymfeklier
- en daar wordt het antigeen gepresenteerd aan naieve T-cellen
- die T-cel zal vervolgens gaan differentiëren en die zal daarna teruggaan naar de plek waar het transplantaat aanwezig is
- en als de T-cel in de lymfeklier de opdracht heeft meegekregen dat tegen dat antigeen een reactie moet worden opgewekt, dan zal dat gebeuren
- en dat kan uiteindelijk dus leiden tot afstoting van het huidtransplantaat
–> en tijdens dit proces wordt dus ook die geheugen T-cel respons opgewekt
mate van immunogeniciteit:
(immunogeniciteit is het vermogen van een lichaamsvreemde stof (zoals een antigeen) om de aanmaak van antilichamen te stimuleren)
- je ziet verschillen in de overleving tussen verschillende organen/weefsels
- en er zijn verschillende aspecten die daarbij een rol spelen en 1 is de mate van immunogeniciteit
- het heeft te maken met de verschillen tussen de organen in de hoeveelheid antigeenpresenterende cellen die aanwezig zijn
–> dus de factoren die hierbij een rol spelen: variatie in MHC expressieniveau, variatie in aantal APC’s en dan met name de dendritische cellen (DC’s)
immuniteit van transplantatie, mate van immunogeniciteit in verschillende organen:
- in beenmerg en huid zijn relatief veel DC’s aanwezig en dus ook een hoge mate van immunogeniciteit
- in pancreas, hart, nier en lever zijn relatief weinig DC’s aanwezig en dus ook een lagere mate van immunogeniciteit
directe T-cel alloreactie, wat kan optreden in de eerste maanden na transplantatie (dus snelle afstoting):
- een donor APC (die dus uit het transplantaat komt) heeft een MHC molecuul op zijn oppervlak en die kan daarin een willekeurige peptide presenteren
- de T-cellen van de ontvanger van het transplantaat, zullen de MHC moleculen van de donor als lichaamsvreemd gaan zien
- dus ongeacht wat voor peptide er in het HLA wordt gepresenteerd, de T-cel zal er op af gaan
- en daardoor dus een T-cel respons opwekken
–> dus doordat de donor APC en de T-cel van de ontvanger niet goed gematcht zijn, zullen de T-cellen geactiveerd raken
indirecte T-cel alloreactie, wat kan optreden na enkele maanden na transplantatie (dus een chronische afstoting):
- dan heb je te maken met een APC van de ontvanger
- en die presenteert een peptide aan de T-cel van de ontvanger
- maar hierbij is dus de peptide die gepresenteerd wordt, afkomstig van de donor
- enkele maanden na de transplantatie zullen er namelijk ook cellen van het transplantaat orgaan dood gaan. daarbij ontstaan celresten en dat wil ons immuunsysteem dan opruimen en dan wordt het dus gepresenteerd in HLA moleculen
–> dus na enkele maanden kan er afstoting ontstaan door presentatie van een allo-peptide (van de donor) aan een T-cel van de ontvanger
directe en indirecte T-cel alloreactie:
- directe route: directe herkenning van vreemd, intact donor MHC door TCR van ontvanger
- indirecte route: herkenning door TCR van ontvanger van vreemde donor MHC peptiden, gepresenteerd door eigen MHC
na transplantatie speelt de adaptieve afweer een cruciale rol:
- de T-cellen hebben we nodig
- maar ook antistoffen worden geproduceerd en kunnen een probleem vormen tijdens transplantatie
- die antistoffen kunnen geïnduceerd worden tijdens een transplantatie of ze kunnen al vooraf aanwezig zijn in de ontvanger
3 situaties/manieren waarop je al antistoffen tegen HLA moleculen kan hebben:
- eerdere transplantatie (waarbij matching niet 100% was)
- zwangerschap
- bloedtransfusie
die antistoffen tegen HLA moleculen die al aanwezig zijn ten tijden van de transplantatie kunnen zorgen voor een hyperacute afstoting:
- hyperacuut, humoraal
- binnen 24 uur
- door gepreformeerde allo-antistoffen tegen donor MHC en AB0 bloedgroep (die dus al aanwezig waren)
–> in praktijk komt dit niet meer voor, omdat we heel goed kunnen screenen op die allo-antistoffen
acute afstotingsreactie:
- acuut, cellulair en/of acuut humoraal (binnen weken tot maanden na transplantatie)
- door inductie adaptieve allo-immuunrespons tegen donor MHC
- dus je krijgt echt een T-cel respons en B-cel worden geactiveerd
- er is antistof productie (maar dus nog geen antistoffen vooraf al aanwezig)
- die antistoffen kunnen dan dus in het donor orgaan aanwezig zijn
- en die antistoffen kunnen dan immuuncomplexen vormen, complement activeren en dan krijg je daar uiteindelijk dus ook immuunactivatie en orgaanschade en uiteindelijk afstoting
chronische afstotingsreactie:
- na maanden tot jaren na transplantatie
- daar kunnen allo-immuunresponsen aan ten grondslag liggen, maar er kunnen ook niet-immunologische oorzaken aan ten grondslag liggen, zoals:
- hypertensie
- hyperlipidemie
- geneesmiddelen toxiciteit
- virale infecties
- late effecten van ischemie-/reperfusieschade
- terugkeer oorspronkelijke ziekte
–> bij dit type afstotingsreactie speelt VAATSCHADE ook een grote rol (je gladde spiercellen in de wand van het bloedvat, myofibroblasten, kunnen extra gaan prolifereren. daardoor krijg je langzaamaan een afsluiting van het bloedvat, dus vernauwing van de opening van het bloedvat. en dat kan er voor zorgen dat het orgaan minder goed doorbloed wordt)
verschillende factoren die een rol spelen bij hoe goed de overlevingskans is na een transplantatie:
- adaptieve afweer: allo-immuunrespons van T- en B-cellen tegen lichaamsvreemde AB0- en MHC antigenen
- aangeboren afweer
factoren zoals:
- ziekte of trauma waaraan de donor is overleden
- duur hersendood
- mate ischemie-/reperfusieschade (agv koude ischemietijd)
- operatieprocedure
–> dit heeft allemaal invloed op allogeniciteit van het donororgaan/ hoe succesvol de transplantatie zal zijn
–> hierbij spelen leukocyten- en complementactivatie een rol
matching is key bij transplantatie. je probeert dit dus zo goed moeglijk te doen, maar 100% een match is heel moelijk.
waar probeer je naar te streven bij matchen?
- AB0 compatibiliteit
- MHC compatibiliteit
dus: - negatieve kruisproef, humorale variant
- negatieve kruisproef, cellulaire variant (MLR)
–> uitsluiten gepreformeerde immuniteit
en ook: - optimale AB0 match middels typering donor en ontvanger
- optimale MHC match middels typering donor en ontvanger
–> remming geïnduceerde immuniteit
kruisproef humoraal: (dus met name kijken naar antistoffen)
- serum van de ontvanger
- cellen van de donor
- in het serum van de ontvanger kunnen antistoffen aanwezig zijn
- je voegt dat serum en cellen samen en je voegt wat complement toe
- als er antistoffen tegen de donor aanwezig zijn, dan zul je lysis zien van de cellen en is er dus een positieve kruisproef
- als er geen antistoffen tegen de donor aanwezig zijn, zie je GEEN lysis van de cellen en is er dus een negatieve kruisproef
–> die negatieve kruisproef is wat we willen
kruisproef cellulair: (mixed leukocyte reaction)
- daarbij maak je gebruik van je APC’s en T-cellen van donor en ontvanger
- en als die niet HLA gematcht zijn, dan zal die T-cel afgaan en krijg je dus een reactie
HLA typering;
- tegenwoordig wordt er veel gebruik gemaakt van meer moleculaire technieken om de HLA moleculen vast te stellen
- serologisch (MHC klasse 1): antistoffen tegen bepaalde MHC klasse 1 moleculen + donor cellen
- moleculair (MHC klasse 1 en 2): PCR amplificatie A. B, C, DR, DR, DP loci en sequence-specifieke primers en DNA sequentei analyse
