HC 7.1: Antimicrobiële therapie I (incl. weekinleiding) Flashcards
als we het over antibiotica hebben, dan hebben we het over de stofnamen. we gebruiken GEEN merknamen.
voorbeelden:
- NIET ciproxin, maar ciprofloxacine
- NIET meronem, maar meropenem
UITZONDERING!:
Augmentin voor amoxicilline/clavulaanzuur
antimicrobiële therapie is therapie tegen micro-organismen.
in dit college gaat het alleen over antibacteriële therapie, dus de antibiotica.
maar een opsomming van alle antimicrobiële therapieën:
- antibacteriële middelen (antibiotica)
- antivirale middelen
- “anti-schimmel” / “anti-gist” middelen (antimycotica)
- anti-parasitaire middelen (sommige werken ook tegen bacteriën)
er wordt vaak gesproken over breed- en smal spectrum antibiotica. daar wordt mee bedoeld:
- dat je een antibioticum hebt, wat op een bepaalde groep bacteriën werkzaam is
- het spectrum loopt horizontaal van: gram negatief naar gram positief
- het spectrum loopt verticaal van: aeroob naar anaeroob
- als je het hebt over een smalspectrum antibioticum, dan werkt dat bijvoorbeeld alleen maar op gram positieve bacteriën en dan vooral de aerobe
- als we het hebben over een breedspectrum antibioticum, dan beslaat dat een veel breder spectrum. dan werkt het bijvoorbeeld zowel tegen gram positieve als gram negatieve bacteriën. het werkt dus tegen veel meer verschillende soorten bacteriën
- en echt een heel breed spectrum, dan spreken we over Meropenem of Augmentin, werkt voor vrijwel alle soorten bacteriën
maar die termen breed- en smalspectrum antibioticum zijn wel een beetje vaag en onduidelijk. want hoe maak je het onderscheid tussen breed en smal. en het ligt ook wel aan de context, want t.o.v. meropenem is amoxicilline een smal antibioticum. maar amoxicilline werkt zowel tegen gram negatieve als gram positieve bacteriën, dus in dat opzicht zou je kunnen zeggen dat het toch een breedspectrum antibioticum is.
er zijn meerdere werkingsmechanismen van antibiotica. de antibiotica worden ingedeeld op basis van hun aangrijpingspunt/mechanisme:
- werken op de celwandsynthese van de bacterie
- werken op de eiwitsynthese van de bacterie
- werken op nucleïnezuursynthese en structuur van de bacterie
- werken op het foliumzuurmetabolisme van de bacterie
- overig
–> in dit college gaat het alleen over de celwandsynthese remmers (de rest wordt in de e-learning besproken)
celwand van een gram negatieve en een gram positieve bacterie:
- een gram positieve bacterie heeft een hele dikke laag, bestaande uit peptidoglycaan
- een gram negatieve bacterie heeft een veel dunnere laag, bestaande uit peptidoglycaan
- maar bij de gram negatieve bacterie ligt er nog een extra celmembraan aan de buitenkant van de bacterie
–> en dat is van belang, omdat antibiotica bij de gram positieve bacterie, meteen de celwand (van peptidoglycaan) kunnen benaderen.
maar bij de gram negatieve bacterie moet er eerst nog een manier zijn waarop het antibioticum de bacterie in kan komen, alvorens het de celwand kan afbreken (die van peptidoglycaan). dus het antibioticum moet eerst nog via porines de peptidoglycaan laag zien te bereiken.
als je een antibioticum hebt wat een groot molecuul is, dan heeft het problemen om door die porines van de gram negatieve bacterie heen te kunnen.
dit is dus een eigenschap waaraan een antibioticum moet voldoen om een celwandsynthese remmer te zijn van gram negatieve bacteriën/tegen gram negatieve bacteriën te werken.
–> het mag dan dus een niet al te groot molecuul zijn.
en je kan nog wat dingen over bijvoorbeeld lading bedenken die van belang zijn hierbij, naast de grootte van het molecuul.
de belangrijkste/grootste groep van antibiotica die wij in Nederland gebruiken, zijn de bèta-lactam antibiotica. en dat zijn dus celwandsynthese remmers.
meer dan 65% van de antibiotica die in Nederlandse ziekenhuizen gebruikt worden, zijn bèta-lactam antibiotica
waarom gebruiken we die bèta-lactam antibiotica zo veel?
- het is heel veilig (dus niet zo toxisch)
- en het heeft een hele goede werking
- relatief weinig (ernstige) bijwerkingen
- goedkoop
wat maakt een bèta-lactam antibioticum een bèta-lactam antibioticum?
- Peniciline is een voorbeeld van een bèta-lactam antibiotica
- kenmerkend voor deze soort antibiotica is de bèta-lactam ring in de molecuul structuurformule van de stof
- en die ring is de overeenkomst tussen alle bèta-lactam antibiotica
- al de zijkentens van die ring, kunnen verschillend zijn tussen de groepen van bèta-lactam antibiotica maar ook verschillend tussen de bèta-lactam antibiotica onderling
je hebt van de bèta-lactam antibiotica 3 grote groepen die qua structuurformule op elkaar lijken, maar op de zijketens verschillen onderling.
3 groepen bèta-lactam antibiotica:
- Penicilinen (bijv. Peniciline G, Flucloxacilline, Amoxicilline)
- Cefalosporinen (generatie 1 t/m 3)
- Carbapenems (bijv. Meropenem, Imipenem)
–> ze hebben per groep wel allemaal net een andere werking, dosis of structuur, maar ze lijken we veel op elkaar
hoe wordt de celwand opgebouwd? (KIJK OOK FF IN WORD)
- de celmembraan van een bacterie ligt om het cytosol heen
- in het cytosol worden aminosuikers gemaakt, NAG en NAM
- en dat zijn de essentiële onderdelen van die peptidoglycaan laag die gemaakt moet worden
- in het cytosol worden aan die aminosuikers, nog aminozuurketentjes toegevoegd
- iedere bacterie heeft een andere opbouw van dat aminozuurketentje
- dus ook de peptidoglycaan laag die wordt opgebouwd, is bij iedere bacterie net wat verschillend
- en het NAM, met daaraan het aminozuurketentje, wordt gekoppeld aan NAG
- dat complex wordt uiteindelijk naar buiten het celmembraan vervoerd
- al die NAM, NAG en aminozuurketentjes gaan buiten het celmembraan zitten
- daar worden ze aan elkaar gekoppeld (alternerend, dus afwisselend)
- en zo wordt dus de peptidoglycaan laag opgebouwd
- maar dit geheel is nogal instabiel, terwijl die celwand er juist voor bedoeld is om de cel stevig te maken
- het steviger maken van die peptidoglycaan laag, gebeurt door middel van het enzym: Transpeptidase
- dat Transpeptidase vormt weer verbindende ketens tussen die aminozuurketentjes
- dat doet het door het uiteinde van dat oligoaminozuur af te splitsen en daar vervolgens een peptidebinding tussen te zetten
omdat bacteriën constant delen, worden er dus ook constant nieuwe celwanden opgebouwd.
dat proces van die celwandsynthese vindt dus continu plaats.
het Transpeptidase noemen we ook wel het “peniciline bindend eiwit, PBP”.
want dat is namelijk uiteindelijk het enzym, waar het antibioticum aan gaat binden.
dat enzym is dus het target voor peniciline, en ook andere bèta-lactam antibiotica.
hoe werkt zo’n antibiotica dan op dat PBP?
- dat transpeptidase komt aan om die aminozuurketentjes met elkaar te gaan verbinden
- maar daar is dan een bèta-lactam antibioticum, bijvoorbeeld Amoxicilline, en dat bindt aan de bindingsplaats van dat transpeptidase, waardoor die verbindingen tussen die aminozuurketentjes niet gevormd kunnen worden
–> wat krijg je dan?
die cel/bacterie deelt dus constant, maar hij kan de peptidoglycaan laag niet meer goed vormen. je krijgt dus een instabiele peptidoglycaan laag. normaal gesproken moet de celwand er voor zorgen dat de inhoud van de bacterie binnen de celwand blijft, maar door de instabiele celwand en de hoge osmolaire druk van de inhoud van de bacterie, ontploft de bacterie eigenlijk.
–> dus op deze manier gaat de bacterie dood
bèta-lactam antibiotica zijn bactericide middelen, wat betekent dat ze de bacterie doden.
Penicilline is gericht tegen/werkzaam tegen:
- Streptokokken (gram positief)
- en enkele anaerobe bacteriën
–> is dus smalspectrium
bèta-lactam antibioticum: Flucloxacilline en dat is gericht tegen:
- Staphylococcus Aureus
–> is ook smalspectrum
Amoxicilline is gericht tegen:
–> heeft al veel bredere werking dan peniciline en flucloxacilline
- Streptokokken (gram positief)
- Enterococcus Faecalis (gram positief)
- Haemophilus Influenzae (gram negatief)
- Enterobacteriaceae (gram negatief)
- en enkel anaerobe bacteriën
de belangrijkste vertegenwoordigers van de groep penicilinen, zijn dus:
- Peniciline G
- Flucloxacilline
- Amoxicilline
–> en hiervan dus ook echt leren tegen welke bacteriën ze gericht zijn
bij de groep cefalosporinen is belangrijk om te onthouden dat je ze bijna allemaal alleen intraveneus kan geven. deze worden dus vooral gebruikt als er intraveneuze antibiotica nodig zijn.
de penicilinen kan je zowel oraal als intraveneus geven.
3 generaties Cefalosporinen:
- 1e generatie, vooral geschikt voor gram positieve en minder voor de gram negatieve
- 2e generatie, ongeveer even goed geschikt voor gram negatief als positief
- 3e generatie, voora geschikt voor gram negatieve bacteriën
–> hoe hoger de generatie, hoe beter de dekking wordt voor de gram negatieve bacteriën en minder voor de gram positieve bacteriën
de Carbapenems zijn hele breed spectrum middelen. dat zijn eigenlijk echt de reserve antibiotica. ze zijn ook alleen maar intraveneus te geven.
dit zijn de middelen die je geeft als er heel veel resistentie is.
dus Carbapenems zijn breed spectrum bèta-lactam antibiotica.
hoe onstaat bacteriële resistentie?
er zijn 2 manieren:
- chromosomaal: bacteriën delen continu. ze delen super snel. tijdens die delingen ontstaan ook kleiner foutjes. op die manier kan een bacterie spontaan een mutatie krijgen, die antibiotica resistentie geeft. dus zonder dat er al een antibioticum in de buurt is geweest, kan die resistentie al optreden.
als je dan een antibioticum gaat geven, dan gaan al die ‘normale bacteriën’ (die dus niet door mutaties een resistentie hebben ontwikkeld) dood. maar de resistente bacteriën blijven over en die hebben dan weer de kans om te gaan delen.
–> spontane mutaties waardoor bacteriën resistent worden voor een antibioticum. en daardoor resistentie tegen antibioticum - plasmide overdracht, dus dat er van buitenaf een resistentie gen in de cel komt.
bacteriën hebben een chromosomaal DNA, en ze kunnen ook plasmiden bij zich dragen, wat extra stukjes chromosmaal DNA zijn. die plasmiden dragen ook allemaal genen op zich. en daar kunnen ook resistentie genen bij zitten.
en die bacteriën kunnen die resistentie genen overdragen naar andere bacteriën door conjugatie. hiermee kan de baterie die resistente genen ook overdragen naar een andere soort bacterie.
–> hierdoor kan je dus meerdere soorten bacteriën met resistentie krijgen
verschillende resistentie mechanismen van een bacterie:
- binnengaan blokkeren: de bacterie besluit iets met die porines te doen (vooral dus bij gram negatieve bacteriën), waardoor de antibiotica er niet meer door heen kunnen en dus niet bij de peptidoglycaan wand kunnen komen
- wegpompen: de bacterie gebruikt de porines/effluxpompen dan om de antibiotica heel snel weer de cel uit te pompen, waardoor het AB niet de kans krijgt om zijn werk uit te voeren
- kapot maken: de bacterie gaat enzymen aanmaken die de antibiotica kapot maken (vooral de gram negatieve zijn goed in het aanmaken van enzymen om antibiotica af te breken) die enzymen noemen we bèta-lacternase.
- aangrijpingspunt veranderen: het transpeptidase verandert zo erg, dat het antibioticum daar niet meer op aan kan grijpen (dit kunnen gram positieve bacteriën ook heel goed) je krijgt dus een veranderd peniciline bindend eiwit (PBP)
bèta lactamase, wat is het?
- zijn dus die enzymen, die een bacterie kan aanmaken, om antibiotica kapot te maken
- gaat van “eenvoudige” BL
- tot Extended Spectrum Beta-Lactamase (ESBL)
- en AmpC
bèta-lactamase, werking:
- het amoxicilline grijpt in op het PBP
- doordat het amoxicilline aangrijpt, kan de cel zijn peptidoglycaan wand niet meer opbouwen
- maar de bacterie kan in staat zijn om een enzym te produceren, het bèta-lactamase, waardoor dat amoxicilline niet meer werkzaam is
- Augmentin is natuurlijk een combi van amoxicilline en clavulaanzuur
- clavulaanzuur is vervolgens weer in staat om dat bèta-lactamase (wat door de bacterie geproduceerd wordt) weer kapot te maken
–> als je dus de combinatie van clavulaanzuur en amoxicilline geeft. dan geef je een antibioticum en tegelijkertijd een remmer voor dat enzym dat door de bacterie gemaakt wordt om het amoxicilline af te breken
–> je remt dus direct het effect van de resistentie
