HC 9.5: Graft-versus-host I Flashcards
graft-versus-host ziekte is vrij uniek voor hematopoëtische stamceltransplantaties.
- wanneer je een orgaan transplanteert, kan er (directe) afstoting plaatsvinden
- het bijzondere aan een beenmerg ofwel een stamceltransplantatie, is dat je niet alleen de directe route hebt, waarbij de patiënt het transplantaat afstoot, en dus de cellen van de donor afstoten.
- maar je hebt bij een stamceltransplantatie, ook dat het tegenovergestelde kan optreden. dat komt omdat in het product, dus wat getransplanteerd wordt, niet alleen bloedvormende stamcellen hebt, maar ook immuuncellen, vooral T-cellen.
–> en die T-cellen zijn er verantwoordelijk voor dat ze ook de zogenaamde omgekeerde afstoting kunnen geven, die gericht is tegen de gezonde organen van de ontvanger van het transplantaat.
–> dat noemen we dus een graft-versus-host reactie en de daaraan gerelateerde verschijnselen en klachten noem je dan graft-versus-host ziekte
allogene hematopoeïtische stamceltransplantatie:
- de meest voorkomende indicatie hiervoor is een patiënt met AML
- de patiënt krijgt hierbij meestal een voorbehandeling met 2 kuren
- de weerstand van de patiënt wordt middels chemotherapie en/of bestraling, zo goed mogelijk onderdrukt, zodat hij het transplantaat goed kan ontvangen
- het transplantaat komt in een (infuus)zakje, daarin zitten stamcellen (die dus het bloedvormende systeem van de ontvanger gaan overnemen) en daarnaast dus immuuncellen, waaronder T-cellen
en bij stamceltransplantatie heb je dus 2 routes voor afstoting:
- host versus graft: dus waarbij de ontvanger het transplantaat afstoot
–> maar het risico daarop probeer je te verminderen door de patiënt voor te behandelen met immuunsuppressieve medicatie, zodat de weerstand van de ontvanger omlaag wordt gebracht - maar andersom kunnen de immuuncellen van de donor/het transplantaat niet alleen de ziekte opruimen, maar ook de gezonde organen en weefsels van de patiënt aanvallen
–> dat is dus de omgekeerde afstoting, dus de graft versus host
de graft versus host ziekte is een veel voorkomende en ook belangrijkste complicaties bij allogene stamceltransplantatie.
de host-versus-graft of graft-versus-host zie je dus niet bij een autologe stamceltransplantatie.
dus bij autoloog geen afstotingsreacties
hematopoietische stamcel transplantatie, autoloog en allogeen:
autoloog:
- geen afstotingsproblematiek
allogeen:
- transplantaat valt ontvanger aan
- dit kan leiden tot Graft-versus-Host ziekte (GVHD)
welke cellen uit allogene transplantaat veroorzaken Graft-versus-Host Disease (GVHD)?
- T-lymfocyten, vooral CD4+ T-cellen
- ook NK-cellen, CD8+ T-cellen en antigeen-presenterende cellen (APC)
principe van de stamceltransplantatie:
- in het transplantaat, afkomstig van een donor, bevinden zich hematopoietische stamcellen, en daarnaast ook T-cellen, NK-cellen en B-cellen
- die gaan allemaal de ontvanger in, die een bepaalde hematologische ziekte heeft
- en vervolgens zullen die stamcellen zorgen voor herstel van de hematopoiese
- en de immuuncellen zullen de leukemie opruimen, maar kunnen daarnaast dus zorgen voor GVHD
je hebt dus het positieve effect van de immuuncellen op de leukemie en de graft-versus-host ziekte, die dus door dezelfde celtypen ontstaan.
–> de heilige graal van het doen van allogene stamceltransplantaties is dan ook, om die twee effecten zo veel mogelijk uit elkaar te trekken.
je wil namelijk wel profiteren van die afweer/immuuncellen, maar je wil er niet te veel last van hebben.
maar omdat het dus om dezelfde celtypen gaat, is het dus een behoorlijke uitdaging om die twee effecten zo goed mogelijk uit elkaar te trekken en zo min mogelijk last te hebben van die afweercellen.
wanneer kan zo’n omgekeerde afstotingsreactie ontstaan, dus GVHD?
als er wordt voldaan aan 3 voorwaarden:
1. Transplantaat bevat immunocompetente T-cellen
2. Donor en ontvanger zijn HLA-incompatibel (dus bij allogene HSC-transplantatie)
3. Ontvanger is immunodeficiënt (bv. door ziekte, cytostatica of bestraling)
maar ook wanneer donor en ontvanger HLA-compatibel zijn, kan nog steeds een GVH reactie optreden.
het HLA complex ligt op chromosoom 6, op de korte arm.
wat matching van HLA zo lastig maakt, is dat er van elk gen er veel verschillende allelische vormen beschikbaar zijn.
dus van het HLA-A gen zijn er tientallen allelen beschikbaar. en dat geldt voor alle HLA klasse 1 en 2 genen.
–> en je kan dan dus van al die verschillende allelen, heel veel verschillende combinaties maken
–> en dat maakt dus ook dat het vinden van een volledig passende donor heel lastig is, omdat er dus zoveel verschillende varianten zijn.
als we naar een donor op zoek gaan, dan willen we dus de best mogelijke matching. en de kans dat je een 100% match vindt, is alleen bij broers of zussen aanwezig van de patiënt.
want een broer of zus heeft, net als de patiënt, een chromosoom geërfd van vader en 1 van moeder, waar dat HLA type op ligt.
–> en die 2 chromosomen vormen dan weer het HLA type van de nakomelingen.
hoe groot is de kans dat een broer of zus een 100% overeenkomend HLA heeft, dus precies dezelfde chromosomen heeft geërfd?
25%
als het niet lukt om een compatibele donor in de familie te vinden, dan wordt er gezocht naar een match in de wereldwijde donorbank.
we zoeken dan dus naar een zo goed mogelijk passende donor. wat is daarbij het streven?
het streven is om in ieder geval op 10 van de 12 genen, de klasse 1 genen (A, B en C) en op klasse 2 (DR, DQ) te matchen.
het HLA-DP klasse 2 is hierin niet heel belangrijk. als deze wel gematcht wordt is het helemaal prima, maar als het niet gematcht is is het ook oke.
co-dominantie bij HLA:
- al die HLA genen komen tot expressie op het oppervlak van de cel
- dus die genen komen allemaal tot expressie
–> dat noemen we co-dominantie
er is dus geen sprake van recessiviteit of dominantie
ALLE HLA GENEN DIE EEN ANTIGEEN REPRESENTEREN KOMEN TOT EXPRESSIE OP HET OPPERVLAK VAN DE CEL.
in de normale situatie hebben die HLA moleculen een belangrijke functie binnen het immuunsysteem, namelijk in de presentatie van antigenen aan het immuunsysteem.
HLA klasse 1:
- zit op alle kernhoudende cellen + trombocyten
- deze moleculen kunnen intracellulaire antigenen op het oppervlak van de cel presenteren (dus in het HLA klasse 1 molecuul) en dat dan presenteren aan CD8+ T-cellen
HLA klasse 2:
- alleen op gespecialiseerde Antigeen-presenterende cellen
- presenteert extracellulaire antigenen op het oppervlak van de cel
- presentatie van het antigeen aan CD4+ T-cellen
normale antigeenherkenning;
- een T-cel zal met zijn TCR binden aan een HLA molecuul, gelegen op een APC, en die dus een peptide/antigeen presenteert in zijn groeve
- hierop zal de T-cel een reactie genereren
maar wat gebeurt er bij de antigeenherkenning doro T-cellen, wanneer er een transplantatie is uitgevoerd en het HLA dus lichaamsvreemd is?
- dan kan er een hele krachtige immuunrespons ontstaan
- en dat komt, omdat de T-cellen het vreemde HLA molecuul dan direct kunnen herkennen
- dus niet door presentatie van een antigeen in de groeve van een HLA molecuul
- de T-cel herkent direct dat er op een APC een vreemd HLA molecuul zit
- en de T-cel zal daar dan een reactie op genereren
- het is dus een hele krachtige reactie, en het aantal T-cellen in ons lichaam dat zo’n reactie kan opwekken, die dus alloreactief zijn, is relatief groot, namelijk 1-10%
–> als er dus sprake is van een HLA mismatch, dan krijg je dus een directe hele krachtige reactie
alloreactiviteit direct en indirect:
- direct, wat hiervoor al besproken is, dus de T-cel herkent direct het vreemde HLA molecuul op het oppervlak van een APC
- indirect, is dat de T-cel een vreemde peptide/donor peptide of antigeen herkent die in het HLA molecuul gepresenteerd wordt
zien we een GVHD echt alleen maar bij hematopoietische stamcel transplantaties?
nee
- het kan ook na orgaantransplantatie voorkoomen (vooral bij dunne darm transplantatie)
- en je kan het ook bij bloedtransfusies zien en dan vooral wanneer die bloedtransfusies worden gegeven aan:
- pasgeborenen
- immunodeficiënte patiënten
- patiënten die worden behandeld met hoge dosis cytostatica
–> hoe komt dit? we geven patiënten wel gefiltreerde producten, dus gefiltreerde erytrocyten producten, dus daar zitten nog maar heel weinig witte bloedcellen in, maar ze zitten er dus wel in. en die witte bloedcellen kunnen dus, wanneer de ontvanger ernstig immuun gecompromiteerd is, ook zo’n GVHD geven
hoe voorkomen we GVHD bij immuungecompromiteerde patiënten bij een bloedtransfusie?
- we bestralen het bloedproduct van te voren
- zo geef je namelijk DNA schade aan de nog resterende witte bloedcellen
- en als die witte bloedcellen dan iets van een reactie willen geven of ze willen vermenigvuldigen, dat ze dan kapot gaan
–> DIT GELDT ALLEEN VOOR BLOEDTRANSFUSIE