HC 9.5: Graft-versus-host I Flashcards
graft-versus-host ziekte is vrij uniek voor hematopoëtische stamceltransplantaties.
- wanneer je een orgaan transplanteert, kan er (directe) afstoting plaatsvinden
- het bijzondere aan een beenmerg ofwel een stamceltransplantatie, is dat je niet alleen de directe route hebt, waarbij de patiënt het transplantaat afstoot, en dus de cellen van de donor afstoten.
- maar je hebt bij een stamceltransplantatie, ook dat het tegenovergestelde kan optreden. dat komt omdat in het product, dus wat getransplanteerd wordt, niet alleen bloedvormende stamcellen hebt, maar ook immuuncellen, vooral T-cellen.
–> en die T-cellen zijn er verantwoordelijk voor dat ze ook de zogenaamde omgekeerde afstoting kunnen geven, die gericht is tegen de gezonde organen van de ontvanger van het transplantaat.
–> dat noemen we dus een graft-versus-host reactie en de daaraan gerelateerde verschijnselen en klachten noem je dan graft-versus-host ziekte
allogene hematopoeïtische stamceltransplantatie:
- de meest voorkomende indicatie hiervoor is een patiënt met AML
- de patiënt krijgt hierbij meestal een voorbehandeling met 2 kuren
- de weerstand van de patiënt wordt middels chemotherapie en/of bestraling, zo goed mogelijk onderdrukt, zodat hij het transplantaat goed kan ontvangen
- het transplantaat komt in een (infuus)zakje, daarin zitten stamcellen (die dus het bloedvormende systeem van de ontvanger gaan overnemen) en daarnaast dus immuuncellen, waaronder T-cellen
en bij stamceltransplantatie heb je dus 2 routes voor afstoting:
- host versus graft: dus waarbij de ontvanger het transplantaat afstoot
–> maar het risico daarop probeer je te verminderen door de patiënt voor te behandelen met immuunsuppressieve medicatie, zodat de weerstand van de ontvanger omlaag wordt gebracht - maar andersom kunnen de immuuncellen van de donor/het transplantaat niet alleen de ziekte opruimen, maar ook de gezonde organen en weefsels van de patiënt aanvallen
–> dat is dus de omgekeerde afstoting, dus de graft versus host
de graft versus host ziekte is een veel voorkomende en ook belangrijkste complicaties bij allogene stamceltransplantatie.
de host-versus-graft of graft-versus-host zie je dus niet bij een autologe stamceltransplantatie.
dus bij autoloog geen afstotingsreacties
hematopoietische stamcel transplantatie, autoloog en allogeen:
autoloog:
- geen afstotingsproblematiek
allogeen:
- transplantaat valt ontvanger aan
- dit kan leiden tot Graft-versus-Host ziekte (GVHD)
welke cellen uit allogene transplantaat veroorzaken Graft-versus-Host Disease (GVHD)?
- T-lymfocyten, vooral CD4+ T-cellen
- ook NK-cellen, CD8+ T-cellen en antigeen-presenterende cellen (APC)
principe van de stamceltransplantatie:
- in het transplantaat, afkomstig van een donor, bevinden zich hematopoietische stamcellen, en daarnaast ook T-cellen, NK-cellen en B-cellen
- die gaan allemaal de ontvanger in, die een bepaalde hematologische ziekte heeft
- en vervolgens zullen die stamcellen zorgen voor herstel van de hematopoiese
- en de immuuncellen zullen de leukemie opruimen, maar kunnen daarnaast dus zorgen voor GVHD
je hebt dus het positieve effect van de immuuncellen op de leukemie en de graft-versus-host ziekte, die dus door dezelfde celtypen ontstaan.
–> de heilige graal van het doen van allogene stamceltransplantaties is dan ook, om die twee effecten zo veel mogelijk uit elkaar te trekken.
je wil namelijk wel profiteren van die afweer/immuuncellen, maar je wil er niet te veel last van hebben.
maar omdat het dus om dezelfde celtypen gaat, is het dus een behoorlijke uitdaging om die twee effecten zo goed mogelijk uit elkaar te trekken en zo min mogelijk last te hebben van die afweercellen.
wanneer kan zo’n omgekeerde afstotingsreactie ontstaan, dus GVHD?
als er wordt voldaan aan 3 voorwaarden:
1. Transplantaat bevat immunocompetente T-cellen
2. Donor en ontvanger zijn HLA-incompatibel (dus bij allogene HSC-transplantatie)
3. Ontvanger is immunodeficiënt (bv. door ziekte, cytostatica of bestraling)
maar ook wanneer donor en ontvanger HLA-compatibel zijn, kan nog steeds een GVH reactie optreden.
het HLA complex ligt op chromosoom 6, op de korte arm.
wat matching van HLA zo lastig maakt, is dat er van elk gen er veel verschillende allelische vormen beschikbaar zijn.
dus van het HLA-A gen zijn er tientallen allelen beschikbaar. en dat geldt voor alle HLA klasse 1 en 2 genen.
–> en je kan dan dus van al die verschillende allelen, heel veel verschillende combinaties maken
–> en dat maakt dus ook dat het vinden van een volledig passende donor heel lastig is, omdat er dus zoveel verschillende varianten zijn.
als we naar een donor op zoek gaan, dan willen we dus de best mogelijke matching. en de kans dat je een 100% match vindt, is alleen bij broers of zussen aanwezig van de patiënt.
want een broer of zus heeft, net als de patiënt, een chromosoom geërfd van vader en 1 van moeder, waar dat HLA type op ligt.
–> en die 2 chromosomen vormen dan weer het HLA type van de nakomelingen.
hoe groot is de kans dat een broer of zus een 100% overeenkomend HLA heeft, dus precies dezelfde chromosomen heeft geërfd?
25%
als het niet lukt om een compatibele donor in de familie te vinden, dan wordt er gezocht naar een match in de wereldwijde donorbank.
we zoeken dan dus naar een zo goed mogelijk passende donor. wat is daarbij het streven?
het streven is om in ieder geval op 10 van de 12 genen, de klasse 1 genen (A, B en C) en op klasse 2 (DR, DQ) te matchen.
het HLA-DP klasse 2 is hierin niet heel belangrijk. als deze wel gematcht wordt is het helemaal prima, maar als het niet gematcht is is het ook oke.
co-dominantie bij HLA:
- al die HLA genen komen tot expressie op het oppervlak van de cel
- dus die genen komen allemaal tot expressie
–> dat noemen we co-dominantie
er is dus geen sprake van recessiviteit of dominantie
ALLE HLA GENEN DIE EEN ANTIGEEN REPRESENTEREN KOMEN TOT EXPRESSIE OP HET OPPERVLAK VAN DE CEL.
in de normale situatie hebben die HLA moleculen een belangrijke functie binnen het immuunsysteem, namelijk in de presentatie van antigenen aan het immuunsysteem.
HLA klasse 1:
- zit op alle kernhoudende cellen + trombocyten
- deze moleculen kunnen intracellulaire antigenen op het oppervlak van de cel presenteren (dus in het HLA klasse 1 molecuul) en dat dan presenteren aan CD8+ T-cellen
HLA klasse 2:
- alleen op gespecialiseerde Antigeen-presenterende cellen
- presenteert extracellulaire antigenen op het oppervlak van de cel
- presentatie van het antigeen aan CD4+ T-cellen
normale antigeenherkenning;
- een T-cel zal met zijn TCR binden aan een HLA molecuul, gelegen op een APC, en die dus een peptide/antigeen presenteert in zijn groeve
- hierop zal de T-cel een reactie genereren
maar wat gebeurt er bij de antigeenherkenning doro T-cellen, wanneer er een transplantatie is uitgevoerd en het HLA dus lichaamsvreemd is?
- dan kan er een hele krachtige immuunrespons ontstaan
- en dat komt, omdat de T-cellen het vreemde HLA molecuul dan direct kunnen herkennen
- dus niet door presentatie van een antigeen in de groeve van een HLA molecuul
- de T-cel herkent direct dat er op een APC een vreemd HLA molecuul zit
- en de T-cel zal daar dan een reactie op genereren
- het is dus een hele krachtige reactie, en het aantal T-cellen in ons lichaam dat zo’n reactie kan opwekken, die dus alloreactief zijn, is relatief groot, namelijk 1-10%
–> als er dus sprake is van een HLA mismatch, dan krijg je dus een directe hele krachtige reactie
alloreactiviteit direct en indirect:
- direct, wat hiervoor al besproken is, dus de T-cel herkent direct het vreemde HLA molecuul op het oppervlak van een APC
- indirect, is dat de T-cel een vreemde peptide/donor peptide of antigeen herkent die in het HLA molecuul gepresenteerd wordt
zien we een GVHD echt alleen maar bij hematopoietische stamcel transplantaties?
nee
- het kan ook na orgaantransplantatie voorkoomen (vooral bij dunne darm transplantatie)
- en je kan het ook bij bloedtransfusies zien en dan vooral wanneer die bloedtransfusies worden gegeven aan:
- pasgeborenen
- immunodeficiënte patiënten
- patiënten die worden behandeld met hoge dosis cytostatica
–> hoe komt dit? we geven patiënten wel gefiltreerde producten, dus gefiltreerde erytrocyten producten, dus daar zitten nog maar heel weinig witte bloedcellen in, maar ze zitten er dus wel in. en die witte bloedcellen kunnen dus, wanneer de ontvanger ernstig immuun gecompromiteerd is, ook zo’n GVHD geven
hoe voorkomen we GVHD bij immuungecompromiteerde patiënten bij een bloedtransfusie?
- we bestralen het bloedproduct van te voren
- zo geef je namelijk DNA schade aan de nog resterende witte bloedcellen
- en als die witte bloedcellen dan iets van een reactie willen geven of ze willen vermenigvuldigen, dat ze dan kapot gaan
–> DIT GELDT ALLEEN VOOR BLOEDTRANSFUSIE
zelfs wanneer donor en ontvanger 100% gematcht zijn op HLA, is er alsnog kans op GVHD. dat komt door de Minor Histocompatibility Antigens (MiHA):
- dus naast HLA zijn er nog een heleboel andere antigenen die kunnen verschillen tussen donor en ontvanger, waardoor een GVH reactie/ziekte door kan ontstaan
- die MiHA noemen we ‘non-MHC antigenen’
- het zijn polymorfe eiwitten die kunnen verschillen tussen donor en ontvanger (alloantigenen)
- veroorzaken T-cel responsen bij mismatch donor-ontvanger
- spelen daardoor ook een rol bij afstotingsreacties en GVHD
- bekendste voorbeeld: verschil tussen man en vrouw, tussen X en Y chromosoom. en op die Y chromosomen komen antigenen tot expressie die de vrouw niet heeft en dus als lichaamsvreemd worden herkend. en dit kan dus ook aanleiding geven tot afstotingsreacties.
als we kijken naar GVHD, onderscheiden we 2 vormen:
- acuut
- chronisch
–> vroeger was < 100 dagen na transplantatie per definitie acuut en daarna chronisch.
maar we zien dat acuut ook voorkomt later dan 100 dagen na transplantatie. en dat acuut voor die 100 dagen kan voorkomen. - acuut en chronisch hebben een heel andere pathogenese en ook de behandeling is net wat anders
–> dus niet alleen belangrijk om naar de tijd na transplantatie te kijken, maar ook met wat voor verschijnselen iemand zich presenteert en op basis daarvan ga je het dan classificeren
acute graft-versus-host disease, pathogenese:
- er ontstaat weefselschade /orgaanschade en dat ontstaat door de voorbehandeling met chemo en soms i.c.m. bestraling, wat we conditionering noemen. en die conditionering geeft epitheliale schade. door die schade komen er allerlei producten vijr
- en die producten zorgen er voor dat antigeen presenterende cellen van de patiënt worden geactiveerd
- die APC’s gaan vervolgens naar de lymfeklier en daar ontmoeten die APC’s van de ontvanger, de T-cellen van de donor
- die donor T-cellen gaan vervolgens met die APC’s een reactie aan en reageren dan op een vreemd MiHA dat in het MHC gepresenteerd wordt, of direct op het vreemde MHC
- de T-cellen gaan daardoor proliferen/expanderen en na die expansie migreren ze naar verschillende weefsels
- in die weefsels gaan die T-cellen allerlei cytokinen maken en komen ze allerlei andere soorten cellen tegen
- en de T-cellen geven dan dus daar lokaal orgaanschade
korte samenvatting van de pathogenese van acute GVHD:
- weefselschade door de conditionering
- activatie van APC’s van de patiënt
- presentatie van antigenen door APC’s aan donor T-lymfocyten
- activatie van donor T-lymfocyten met als gevolg cytokineproductie
- toename van weefselschade door o.a. cytotoxische T-cellen, NK cellen en inflammatoire cytokines
–> maar weefselschade is dus altijd de eerste stap in deze reactie
GVHD - acuut:
- frequentie: ongeveer bij 30-50% van de patiënten
- target organen: alle, maar in het bijzonder:
- huid: schilfering tot blaarvorming en volledige afstoting
- darm: verdwijnen darmepitheel (vooral last van diarree)
- lever: geelzucht
- mate van HLA match als belangrijkste risicofactor
- vaak bijkomende klachten van koorts en algehele malaise
we hebben verschillende schema’s om GVHD te stadiëren. je wil namelijk een soort van gradering in ernst kunnen maken. je wil weten; hoe erg is nou die GVHD? en dat doe je dus middels de Glucksberg classificatie. hoe werkt die/waar let je op?
- hoe uitgebreid is de huid aangedaan?
- hoeveel diarree heeft iemand?
- hoe hoog is het billirubine?
–> en aan de hand van de antwoorden hierop, kan je de GVHD gradiëren
waarom is het van belang om acute GVHD te gradiëren/stadiëren?
- om de juiste behandeling te kunnen instellen (mild: kan vaak lokaal met prednison op de huid behandeld worden. ernstig: moet echt prednison in tabletvorm of infuus gegeven worden)
- en het is van belang om de respons op de therapie te bepalen (als je van te voren heel goed vastlegt hoe uitgebreid/ernstig de GVHD is, dan kun je na de behandeling heel goed meten hoe de respons op de therapie was)
behandeling acute GVHD: (eerste lijn behandeling)
- beperkte vorm, dus graad 1 (vooral van de huid): lokale corticosteroïden, dus zalf smeren
- uitgebreide vorm, dus graad 2-4: hoge dosis systemische corticosteroïden, dus prednison in tabletvorm of via infuus
soms krijg je met de eerste lijn behandeling de GVHD niet onder controle. mensen vertonen bijvoorbeeld progressie van klachten of heel veel bijwerkingen hebben van hoge dosis prednison en dan moet je een tweede lijn behandeling starten. er zijn verschillende middelen die hiervoor kunnen worden ingezet.
bijwerkingen van hoge dosis prednison:
- grotere kans op infecties
- rekening houden met afbouwen, omdat de bijnieren weer ‘wakker geschud’ moeten worden na lang gebruik van prednison
- mensen worden insuline resistent, dus diabetes is ook een bijwerking
- staar
- osteoporose
–> prednison heeft dus best wel wat toxiciteit en wil je dus ook niet te lang en te veel aan mensen geven
chronische graft-versus-host disease, pathogenese:
- de pathogenese van chronische GVHD is veel complexer dan die van acute GVHD
- er zijn veel meer celtypen bij betrokken
- niet alleen maar de immuuncellen die van de donor afkomstig zijn, maar het heeft ook te maken met fibroblasten en verlittekening
- ook B-cellen spelen een rol
- maar ook een niet goed functionerende thymus die dus ook geen goede selectie doet van nieuwe T-cellen
–> het is dus een multifactorieel proces, waarbij niet alleen maar die donor T-cellen zijn betrokken, maar ook veel andere celtypen
–> dit maakt dan ook dat dit een complexer ziektebeeld is, maar wat er wel voor zorgt dat je op meerdere plekken in die pathogenese kan ingrijpen met de behandeling. dus naast prednison, heb je hier wel wat meer mogelijkheden voor behandeling
bij chronische GVHD kan je dus bijvoorbeeld middelen geven die aangrijpen op de B-cellen. middelen die verlittekening remmen en nog meer opties.
mensen met chronische GVHD presenteren zich vaak met een beeld van:
een soort auto-immuunziekte
–> alleen noem je het in dit geval geen auto-immuunziekte, maar een allo-immuunziekte
–> maar de ziektebeelden die je ziet zijn vergelijkbaar met auto-immuunziekten
GVHD - chronisch:
- frequentie: ongeveer 40-60% van de patiënten (dit was vroeger, tegenwoordig hebben we nieuwe medicijnen)
- tijdstip begin: grote spreiding, meestal in afbouwfase van de immunosuppressiva
- pleomorf ziektebeeld dat mild tot zeer ernstig kan verlopen
- vrijwel elk orgaan kan aangetast zijn; voornamelijk huid, ogen, mond, oesophagus, long en de lever
- kan gepaard gaan met een vrij ernstige immuundeficiëntie en dientengevolge met opportunistische infecties
acute GVHD is meer levensbedreigend, vooral als de darm is aangedaan.
chronische GVHD is minder levensbedreigend, maar de klachten die iemand krijgt, kunnen enorme impact hebben op de kwaliteit van leven van patiënten.
behandeling chronische GVHD: (eerste lijn behandeling)
je behandelt deze patiënten vaak op meerder manieren en vaak ook multidisciplinair
- bij lokale reacties, zoals in de mond, kan je weer lokaal behandelen met corticosteroïden (prednison)
- bij meer uitgebreide vormen: systemische behandeling met corticosteroïden/prednison eventueel in combinatie met andere middelen
–> belangrijk om altijd de aanverwante specialisten er bij te betrekken.
–> dus echt multidisciplinair en niet iets wat de hematoloog alleen doet
(dus vaak betrokkenheid van longarts, dermatoloog, gynaecoloog, diëtisten, etc.)
hoe kan GVHD na allogene HSC-transplantatie worden voorkomen?
- Depletie T-cellen uit transplantaat voorafgaand aan de transplantatie (voordeel: minder kans op GVHD. nadeel: meer kans op terugkeer ziekte, omdat de ziekte ‘minder hard wordt aangepakt door de T-cellen’ en meer infecties)
- behandeling patiënt met immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv. ciclosporine, methotrexaat) (dit doe je dan vooral in de eerste fase na transplantatie)
NB: geen standaard en/of optimaal regime
nadelen van T-cel depletie ter preventie van GVHD:
- vermindert kans op ‘aanslaan’ van het allogene HSC-transplantaat
- bij hematologische maligniteiten: vergroot de kans op het optreden van een recidief
sinds ongeveer 10 jaar wordt nu ook binnen de transplantatie gebruik gemaakt van Cyclofosfamide. dit is een chemotherapeuticum. maar wordt ingezet bij transplantatie, omdat het immuunsupprosieve eigenschappen heeft.
- als je dat medicijn niet voor transplantatie, maar een paar dagen na transplantatie in hoge dosis geeft, dat je in die fase met name die enorm agressieve T-cellen, die dus geactiveerd worden door de weefselschade en ook schade gaan aanrichten aan de patiënt, dat je die snel prolifererende T-cellen kapot maakt.
- maar de nog rustende T-cellen die uiteindelijk het anti-ziekte effect moeten genereren, die worden relatief gespaard.
–> dus met het middel Cyclofosfamide zijn we in staat om het positieve effect op de ziekte en het negatieve effect op de patiënt verder uit elkaar te trekken, waardoor we inmiddels ook in staat zijn om met minder goed gematchte donoren te werken
die post-transplantatie cyclofosfamide is niet toxisch voor de stamcellen uit het transplantaat.
als je mensen post-transplantatie cyclofosfamide geeft en je vergelijkt dat met wanneer dit niet gegeven wordt, dan zie je een significante vermindering in de incidentie van acute en vooral een hele grote daling in chronische GVHD.
samenvattend:
- GVHD is de belangrijkste complicatie van allogene HSC-transplantatie
- Acute GVHD geeft vooral problemen van huid, lever en darm
- Chronische GVHD geeft vooral problemen van huid, lever, mond, ogen en longen
- GVHD ontstaat door T-cellen in het transplantaat die reageren met MHC (en MiHA) van de ontvanger
- Preventie middels T-cel depletie en/of immunosuppressiva
- Behandeling met sterke immunosuppressiva (o.a. prednison)
