Föreläsning Neurodegeneration Flashcards
Vad kännetecknar neurodegenerativa sjukdomar?
Smygande insjuknande
Progressivt förlopp
Selektiv död/ dysfunktion av nervceller
Medför stor förlust av kognitiva funktioner
Förlust av autonomi och ADL
Förkortar livslängden
- i snitt: 10-12 år
Varför insjuknar fler idag i neurodegenerativa sjkd än tidigare?
Ökad ålder på världsbefolkning
Neurodegenerativa sjkd påverkar ofta specifika hjärnsystem, vad tyder det på?
Tyder på selektiv och regional nervcells vulnerabilitet
Vad är amyloid?
Amyloid: grupp olika extracellulära proteininlagringar
- Gemensamma morfologiska egenskaper
- Affinitet för specifika färgämnen
- Gemensam beta-sheet struktur
Förekomst av amyloid är inte samma sak som amyloidos
- Amyloidos är lokaliserad eller systemisk amyloidinlagring
Vilka inlagringar ses vid alzheimers?
B-amyloid
- Extracellulärt
och/ eller
Tau
- Intracellulärt
Vad är alzheimers sjukdom?
Progressiv kognitions nedsättning som beror på:
- Ansamling extracellulära senila plaque och neurofibrilära nystan
Detta ger: kortikal atrofi
Vilak neuron blir färre i alzheimers-sjuka hjärnan?
Glutamaterga cellerna
men även mikrogliacellerna
Synapsförlusten sker dock innan nervcellsförlusten
Hur utvecklas alzheimers från utsöndring av beta-amyloid?
- Utsöndring av beta-amyloid
- Om beta-amyloid inte rensas bort börjar det aggregera
- Rensas inte dessa aggregat bort får vi fibriller
- Om gliacellerna sedan reagerar på dessa fibriller får vi reaktiv glios
Hur utvecklas alzheimers från Tau?
Tau sitter egentligen på mikrotubuli, men om vi har:
- Överreaktiva kinaser
- Underaktiva fosforylaser
då lossnar från mikrotubuli, och kan då aggregera
Hur lan felveckning av proteiner leda till sjukdom?
Förlorad funktion
Ej tillräckligt stabilt
Inte transport till rätt lokal
Fel vikning eller vikt => aggregering => leder till amyloida sjukdomar
Interaktion mellan aggregerande proteiner och cellulära komponenter
Aggregering av beta-amyloid, blir det “gain of toxicity” eller “loss of function”?
Kombination av båda för den drabbade cellen
Vad leder felveckning till?
Felveckning leder till att proteiner aggregerar enklare
Vad kan sägas om amyloid prekurso protein (APP)?
APP är prekursor till amyloid
APP klyvs i olika proteiner med olika funktion (vi vet ej varför)
APP kan klyvas först av alfa- och beta-sekretas, sedan kommer gamma-sekretas och klyver sista
Gamma-sekretas klyvning kan ske på olika ställen => ger olika långa kedjor aminosyror
- Ex. om det blir längre än 42 aa. då aggregerar det enklare
Hur relaterar gamma-sekretas till alzheimers?
Utveckla alzheimer-lm mot gamma-sekretas
Ärftliga mutationer i gamma-sekretas => ökar risk för alzheimers
Var sker klyvning av APP?
Klyvning kan ske på olika ställen:
- Autofagosomer
- Lysosomer
- Golgi
Vad säger amyloid kaskadhypotesen?
Beta-amyloid oligomeriseras, detta ger:
- Effekter på synapser
- Progressiva skador
- Oxidativa skador
- Förändringar av fosforylaser och kinaser
Vilka är de farligaste aggregaten?
Små aggregat inuti cellerna är farligare än de stora aggregaten utanför cellerna
Vad kan sägas om tau-proteinet?
Tau binder mikrotubuli
=> vilket ger mikrotubuli dess stabilitet
=> desto hårdare tau är bundet, desto stelare mikrotubuli
Funktion hos Tau är därmed viktig för axonal transport
Hur påverkar fosforylering tau-proteinet?
Desto mer fosforylerat tau är, desto lösare blir tau, och desto mjukare blir mikrotubuli
Vad medierar fosforylering av tau?
GSK-9 (kinas)
eller
PP-2A (fosfatas som tar bort fosfat)
Vad händer om tau hyperfosforyleras? ex. pga en sjukdom som gör GSK-9 överaktivt
Om tau hyperfosforyleras, då släpper tau från mikrotubuli, och därefter aggregerar
Vad händer vid en alzheimersprogrediering?
Mer Tau inuti cellkroppen och dendriterna
Vad händer i normala fallet med felveckade proteiner?
Ubiquitineras och tas om hand av proteasomen
Vad kan sägas om alla neurodegenerativa sjukdomar?
Ansamling av ubiquitinerat material, dvs. proteasomsystemet fungerar ej
Vad blir kompensationsmekanismen för bristfälligt proteasomsystem vid neurodegenerativa sjkd?
Autofagi
=> men till slut räcker inte autofagin = det börjar ansamlas dåliga proteiner = vilket är skadligt
Vad är typiskt för neurodegenerativa sjukdomar?
Ökade oxidativa vävnadsskador
Minskad axonal transport
Progressiv cellatrofi och apoptos
Minskad produktion av neurotransmittorer
Ökad mängd inflammatoriska lipidmediatorer
Ökad prod. inflammatoriska cytokiner
Ackumulering av abnorma proteinfragment
Vad kan sägas om Parkinsons sjukdom?
Vanligaste degenerativa sjukdomen
Progressiv död av dopaminerga neuron i mellanhjärnan (substantia nigra pars compacta)
Bildande av onormala intracellulära proteinaggregat: Lewy bodies
Vad är Lewy-kroppsdemens?
När demens och parkinsonism debuterar samtidigt
=> minnesnedsättning
=> parkinsonism
Vad är alfa-synuclein?
Presynaptiskt, neuralt protein
Kan spridas mellan celler, och inducera Lewykropps patologi
Vad är huntingtons sjukdom?
Ärftlig, autosomal-dominant neurodegenrativ sjukdom
Neurodegeneration av striatum
Lång sjukdomsprogress: 15-20 år
Vad är felet vid huntingtons sjukdom?
Mutation i Huntingtin-genen, detta ger:
(CAG)n expansion
- n<36 = inga symtom
- n 36-40 = sjukdom uppstår ej
- n > 40 sjukdom uppstår
Längd på repetitionen korrelerar till debutåldern
Vad är egentligen huntingtins funktion?
Cellulär transport längs mikrotubil
Transkriptionsreglering
Hur ger en polyQ av huntingtinproteinet sjukdom?
PolyQ ger:
=> toxic gain of function
=> loss of function
Vad leder frontotemporal lobar degeneration till?
Vanlig orsak till demens hos personer äldre än 65 år
Ger:
- Progressiv afasi
Vad är patogenesen till frontotemporal lobar degeneration?
Inklusionskroppar av tau
Vilka olika neurodegenerativa sjukdomar drabbar vilka olika delar av hjärnan?
Alzheimers
- Hippocampus
- Temporallobs kortex
Parkinsons
- Substantia nigra pars compacta
Hur sprider sig neurodegenerativa sjukdomar från en cell till nästa?
Prion-lik spridning
Ex. via:
- Exosomer
- Endosomupptag
- Receptorupptag
Vad är riskfaktorer för alzheimers sjukdom?
Hög ålder
Ärftliga faktorer
- Genetisk variant av apolipoprotein E
Vaskulära riskfaktorer
- Högt BT
- Diabetes
- Rökning
Kvinnligt kön
Depression tidigare i livet
Låg utbildning
Bristande socialt nätverk
