Föreläsning Neurodegeneration Flashcards

1
Q

Vad kännetecknar neurodegenerativa sjukdomar?

A

Smygande insjuknande

Progressivt förlopp

Selektiv död/ dysfunktion av nervceller

Medför stor förlust av kognitiva funktioner

Förlust av autonomi och ADL

Förkortar livslängden
- i snitt: 10-12 år

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Varför insjuknar fler idag i neurodegenerativa sjkd än tidigare?

A

Ökad ålder på världsbefolkning

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Neurodegenerativa sjkd påverkar ofta specifika hjärnsystem, vad tyder det på?

A

Tyder på selektiv och regional nervcells vulnerabilitet

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Vad är amyloid?

A

Amyloid: grupp olika extracellulära proteininlagringar

  1. Gemensamma morfologiska egenskaper
  2. Affinitet för specifika färgämnen
  3. Gemensam beta-sheet struktur

Förekomst av amyloid är inte samma sak som amyloidos
- Amyloidos är lokaliserad eller systemisk amyloidinlagring

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

Vilka inlagringar ses vid alzheimers?

A

B-amyloid
- Extracellulärt

och/ eller

Tau
- Intracellulärt

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

Vad är alzheimers sjukdom?

A

Progressiv kognitions nedsättning som beror på:
- Ansamling extracellulära senila plaque och neurofibrilära nystan

Detta ger: kortikal atrofi

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Vilak neuron blir färre i alzheimers-sjuka hjärnan?

A

Glutamaterga cellerna

men även mikrogliacellerna

Synapsförlusten sker dock innan nervcellsförlusten

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Hur utvecklas alzheimers från utsöndring av beta-amyloid?

A
  1. Utsöndring av beta-amyloid
  2. Om beta-amyloid inte rensas bort börjar det aggregera
  3. Rensas inte dessa aggregat bort får vi fibriller
  4. Om gliacellerna sedan reagerar på dessa fibriller får vi reaktiv glios
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Hur utvecklas alzheimers från Tau?

A

Tau sitter egentligen på mikrotubuli, men om vi har:

  • Överreaktiva kinaser
  • Underaktiva fosforylaser

då lossnar från mikrotubuli, och kan då aggregera

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

Hur lan felveckning av proteiner leda till sjukdom?

A

Förlorad funktion

Ej tillräckligt stabilt

Inte transport till rätt lokal

Fel vikning eller vikt => aggregering => leder till amyloida sjukdomar

Interaktion mellan aggregerande proteiner och cellulära komponenter

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

Aggregering av beta-amyloid, blir det “gain of toxicity” eller “loss of function”?

A

Kombination av båda för den drabbade cellen

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

Vad leder felveckning till?

A

Felveckning leder till att proteiner aggregerar enklare

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

Vad kan sägas om amyloid prekurso protein (APP)?

A

APP är prekursor till amyloid

APP klyvs i olika proteiner med olika funktion (vi vet ej varför)

APP kan klyvas först av alfa- och beta-sekretas, sedan kommer gamma-sekretas och klyver sista

Gamma-sekretas klyvning kan ske på olika ställen => ger olika långa kedjor aminosyror
- Ex. om det blir längre än 42 aa. då aggregerar det enklare

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

Hur relaterar gamma-sekretas till alzheimers?

A

Utveckla alzheimer-lm mot gamma-sekretas

Ärftliga mutationer i gamma-sekretas => ökar risk för alzheimers

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

Var sker klyvning av APP?

A

Klyvning kan ske på olika ställen:

  • Autofagosomer
  • Lysosomer
  • Golgi
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Vad säger amyloid kaskadhypotesen?

A

Beta-amyloid oligomeriseras, detta ger:

  • Effekter på synapser
  • Progressiva skador
  • Oxidativa skador
  • Förändringar av fosforylaser och kinaser
17
Q

Vilka är de farligaste aggregaten?

A

Små aggregat inuti cellerna är farligare än de stora aggregaten utanför cellerna

18
Q

Vad kan sägas om tau-proteinet?

A

Tau binder mikrotubuli
=> vilket ger mikrotubuli dess stabilitet
=> desto hårdare tau är bundet, desto stelare mikrotubuli

Funktion hos Tau är därmed viktig för axonal transport

19
Q

Hur påverkar fosforylering tau-proteinet?

A

Desto mer fosforylerat tau är, desto lösare blir tau, och desto mjukare blir mikrotubuli

20
Q

Vad medierar fosforylering av tau?

A

GSK-9 (kinas)

eller

PP-2A (fosfatas som tar bort fosfat)

21
Q

Vad händer om tau hyperfosforyleras? ex. pga en sjukdom som gör GSK-9 överaktivt

A

Om tau hyperfosforyleras, då släpper tau från mikrotubuli, och därefter aggregerar

22
Q

Vad händer vid en alzheimersprogrediering?

A

Mer Tau inuti cellkroppen och dendriterna

23
Q

Vad händer i normala fallet med felveckade proteiner?

A

Ubiquitineras och tas om hand av proteasomen

24
Q

Vad kan sägas om alla neurodegenerativa sjukdomar?

A

Ansamling av ubiquitinerat material, dvs. proteasomsystemet fungerar ej

25
Q

Vad blir kompensationsmekanismen för bristfälligt proteasomsystem vid neurodegenerativa sjkd?

A

Autofagi

=> men till slut räcker inte autofagin = det börjar ansamlas dåliga proteiner = vilket är skadligt

26
Q

Vad är typiskt för neurodegenerativa sjukdomar?

A

Ökade oxidativa vävnadsskador

Minskad axonal transport

Progressiv cellatrofi och apoptos

Minskad produktion av neurotransmittorer

Ökad mängd inflammatoriska lipidmediatorer

Ökad prod. inflammatoriska cytokiner

Ackumulering av abnorma proteinfragment

27
Q

Vad kan sägas om Parkinsons sjukdom?

A

Vanligaste degenerativa sjukdomen

Progressiv död av dopaminerga neuron i mellanhjärnan (substantia nigra pars compacta)

Bildande av onormala intracellulära proteinaggregat: Lewy bodies

28
Q

Vad är Lewy-kroppsdemens?

A

När demens och parkinsonism debuterar samtidigt
=> minnesnedsättning
=> parkinsonism

29
Q

Vad är alfa-synuclein?

A

Presynaptiskt, neuralt protein

Kan spridas mellan celler, och inducera Lewykropps patologi

30
Q

Vad är huntingtons sjukdom?

A

Ärftlig, autosomal-dominant neurodegenrativ sjukdom

Neurodegeneration av striatum

Lång sjukdomsprogress: 15-20 år

31
Q

Vad är felet vid huntingtons sjukdom?

A

Mutation i Huntingtin-genen, detta ger:

(CAG)n expansion

  • n<36 = inga symtom
  • n 36-40 = sjukdom uppstår ej
  • n > 40 sjukdom uppstår

Längd på repetitionen korrelerar till debutåldern

32
Q

Vad är egentligen huntingtins funktion?

A

Cellulär transport längs mikrotubil

Transkriptionsreglering

33
Q

Hur ger en polyQ av huntingtinproteinet sjukdom?

A

PolyQ ger:
=> toxic gain of function
=> loss of function

34
Q

Vad leder frontotemporal lobar degeneration till?

A

Vanlig orsak till demens hos personer äldre än 65 år

Ger:
- Progressiv afasi

35
Q

Vad är patogenesen till frontotemporal lobar degeneration?

A

Inklusionskroppar av tau

36
Q

Vilka olika neurodegenerativa sjukdomar drabbar vilka olika delar av hjärnan?

A

Alzheimers

  • Hippocampus
  • Temporallobs kortex

Parkinsons
- Substantia nigra pars compacta

37
Q

Hur sprider sig neurodegenerativa sjukdomar från en cell till nästa?

A

Prion-lik spridning

Ex. via:

  • Exosomer
  • Endosomupptag
  • Receptorupptag
38
Q

Vad är riskfaktorer för alzheimers sjukdom?

A

Hög ålder

Ärftliga faktorer
- Genetisk variant av apolipoprotein E

Vaskulära riskfaktorer

  • Högt BT
  • Diabetes
  • Rökning

Kvinnligt kön

Depression tidigare i livet

Låg utbildning

Bristande socialt nätverk