FL - T-celler

Question 1

Vilka två huvudgrupper av T-celler har vi?

Answer 1

• T-hjälparceller

- Cytotoxiska T-celler

Question 2

Vad har cytotoxiska T-celler för funktion?

Answer 2

Dödar kroppsegna celler som har blivit infekterade eller förändrade, exempelvis pga virus, cancer. I vävnad åker cytotoxiska T-celler runt och kollar våra cellers “ID-kort” (MHC klass 1), om cellen visar sig vara infekterad dödas den.

Question 3

Vad har T-hjälparceller för funktion?

Answer 3

• Stimulera makrofager så att de blir bättre på att fagocytera
• Reglera B-cellernas isotypswitch
• Aktivera cytotoxiska T-celler

Question 4

Hur styr T-hjälparcellen andra celler?

Answer 4

• Genom cellkontakt - binding av ytmolekyler

- Cytokinutsöndring, t.ex. IL-2 och IFNgamma

Question 5

Vad menas med effektor T-celler?

Answer 5

T-celler som är aktiverade och på gång att utföra någon funktion

Question 6

Beskriv bindningen mellan cytotoxiska T-celler och en kroppsegen cell på molekylär nivå.

Answer 6

Den cytotoxiska T-cellen binder med sin T-cell receptor (TCR) till den andra kroppsegna cellens MHC klass 1. Även T-cellens CD8 protein binder till MHC klass 1, stabiliserar. På MHC klass 1 presenterar cellen antigen som finns intracellulärt.

Question 7

Beskriv bindningen mellan T-hjälparceller och en APC på molekylärnivå.

Answer 7

APCn:s MHC klass 2 binder till T-hjälparcellens TCR. T-hjälparcellens ytprotein CD4 binder också in till MHC klass 2, stabiliserar.

Question 8

Beskriv översiktligt hur MHC klass 1 bildas.

Answer 8

MHC klass 1 bildas i ER

Question 9

Beskriv översiktligt hur MHC klass 2 bildas.

Answer 9

MHC klass 2 bildas också i ER, men har ett inaktiverat protein tills dess att vesiklarna smälter samman. Detta för att man vill att den ska visa upp extracellulära antigen.

Question 10

HLA är en polygen molekyl. Hur många varianter av HLA klass 1 respektive klass 2 har varje individ?

Answer 10

Minst 3 olika typer av HLA klass 1 respektive HLA klass 2 inom varje individ.

Question 11

Beskriv HLA klass 2 uppbyggnad molekylärt.

Answer 11

en alfa och en beta kedja

Question 12

Beskriv HLA klass 1 uppbyggnad molekylärt

Answer 12

Alfa kedja som binder in till beta2 mikroglobulin kedja

Question 13

Varför är det viktigt med många olika typer av HLA i en population?

Answer 13

Genom VDJ rekombination har vi en extremt stor mångfald av TCR (T-cells receptorer som HLA ska kunna binda till). T-cellerna kan därmed känna igen ett otroligt stort antal olika strukturer. Det är faktiskt mer begränsande vad den dendritiska cellen kan visa upp för T-cellen. Därför är det viktigt att vi har en stor mångfald av HLA molekyler inom befolkningen - för att kunna visa upp så många olika strukturer som möjligt för T-cellerna och minimera begränsningen i det adaptiva immunförsvaret.

Stor variation inom populationen gör att man kan få stor variation från mamma och pappa och alltså får en stor variation inom individen.

Question 14

Beskriv i detalj hur antigenpresentation för T-hjälparceller går till. (första, andra signalen etc)

Answer 14

Signal 1 - Hur ser antigenet ut?

• MHC klass 2 binder till TCR
• Bindningen stabiliseras av T-hjälparcellens ytprotein CD4 som också binder in till MHC klass 2

Signal 2 - Är antigenet främmande? Farligt? (Denna signal kallas kostimulering)

• Proteinet som APC:n visar upp på sin MHC klass 2 molekyl kan vara DAMP/PAMP som APCn registrerat via Toll-lika receptorer.
• Efter registrering av PAMP/DAMP uttrycker APC:n B7 som binder till T-hcellens CD28 protein. Om denna signal ges säger det till T-hjälparcellen av antigenet är farligt!!!

Signal 3 - Är antigenet intracellulärt/extracellulärt? Storlek?
- APC:n utsöndrar olika cytokiner beroende på egenskaper hos antigenet

Question 15

Hur många signaler behövs från APC:n för att T-hjälparcellen ska aktiveras?

Answer 15

3 st

Question 16

Hur förs signalen från T-cells receptorn in i T-cellen?

Answer 16

Via CD3. CD3 för in signalen från TCR till T-cellen via ITAM-motiv. Utan CD3 skulle vi inte få någon signal från TCR in i T-cellen

Question 17

Vilka celler uttrycker CD3?

Answer 17

Alla t-celler (cytotoxiska + hjälpar). CD3 är specifikt för T-celler

Question 18

Hur skapas den stora variationen av TCRs? Större variation än det mänskliga genomet har gener…

Answer 18

Genom VDJ rekombination

Question 19

Vad lär sig T-cellerna i Thymus?

Answer 19

• Skilja kroppseget från främmande antigen
• Kunna interagera med och känna igen individens egna MHC
• Specialiserar sig antingen som T-hjälparcell eller cytotoxisk T-cell (OBS att denna differentiering INTE sker i perifer vävnad, när den i thymus har differentierat så förblir den Th/Tc)

Question 20

Beskriv hur thymus förändras i storlek under livet. Hur påverkar detta T-cells produktionen?

Answer 20

I fosterstadiet är thymus stor, men som vuxen tillbakabildas thymus och blir liten. Detta gör att vi har en mycket större och mer aktiv produktion av T-celler tidigt i livet än när vi är vuxna.

Question 21

Beskriv selekteringen av T-celler i thymus.

Answer 21

1. Känner T-cellen igen MHC? (positiv selektion)
   - de som inte känner igen MHC tvingas i apoptos
   - binder man lagom bra till MHC klass 1 nedregleras CD4 och man blir en cytotoxisk T-cell
   - binder man lagom bra till MHC klass 2 nedregleras CD8 och man blir en T-hjälparcell
   (Till en början uttrycker T-cellerna alltså både CD4 och CD8).
2. Hur reagerar man på kroppseget antigen? (negativ selektion)
   - de som binder in jättestarkt till kroppseget antigen tvingas också i apoptos
   - de som har låg affinitet för kroppseget antigen får överleva och skickas ut ur thymus

Question 22

Vad har proteinet AIRE för roll i thymusskolan? Vad händer om AIRE saknas?

Answer 22

AIRE ät ett protein som ser till att många olika kroppsegna antigen uttrycks i thymus så att T-cellerna ska kunna lära sig och selekteras. Om AIRE saknas ökar risken för många autoimmuna sjukdomar

Question 23

Hur många procent av T-cellerna klarar thymus-skolan?

Answer 23

4-5 % (kostsam process)

Question 24

En aktiverad T-cell kan bli två olika saker… vilka?

Answer 24

• Effektor T-cell

- Minnes T-cell

Question 25

Vad karakteriserar en minnes T-cell?

Answer 25

Minnes T-celler cirkulerar ute i vävnaden och är mer lättaktiverade. Lever också längre.

Dessa celler kan bli aktiverade av vilken infekterad cell som helst, inte bara APCs. Minnes T-celler har nämligen inte samma krav på signal 2 (alltså APCns B7 till Th-cellens CD28)

Question 26

Hur signalerar den dendritiska cellen till Th-cellen att antigenet är farligt?

Answer 26

Via sitt protein B7 som binder till Th-cellens CD28

Question 27

Hur inducerar cytotoxiska T-celler celldöd hos infekterade målceller?

Answer 27

• Genom att utsöndra granzymer (proteaser) som inducerar celldöd hos målcellen
• Genom att skicka över FAS-ligand som inducerar apoptos hos målcellen

Question 28

Hur inducerar T-cellen isotypswitch hos B-cellen?

Answer 28

Krävs två signaler från T-hjälparcellen till B-cellen:

• Signal 1, kontaktberoende (CD40L hos Th -CD40 hos B-cellen)
• Signal 2, löslig, Th-cellen frisätter isotypselektiva cytokiner som t.ex. TGF-beta och IL-10

Question 29

Hur upprätthålls T-cell homeostas? Varför är detta viktigt?

Answer 29

Efter en viss tid börjar effektor T-celler att uttrycka CTLA-4 istället för CD28 (som binder till APC’s B7). När CTLA-4 binder till B7 på en APC tvingas effektor T-cellen i anergi (blir inaktiv).

Detta är viktigt för om vi låter effektor T-celler vara aktiverade för länge ökar risken för autoimmuna sjukdomar. Lika viktigt som att starta immunsvar är det att kunna stänga av det.

Question 30

Hur länge får en effektor T-cell leva?

Answer 30

Ca 1 vecka

Question 31

Vad har Treg för funktion?

Answer 31

Treg kan dämpa inhibera T-hjälparceller, cytotoxiska T-celler, B-celler, APC och NK-celler

Question 32

Hur inhiberar Treg andra celler?

Answer 32

Behövs två signaler.

1. Kontakt
2. Cytokiner som IL-10 och TGF-beta

Question 33

Vilka celler blir utvalda att specialisera sig som regulatoriska T-celler i thymus?

Answer 33

De som har medium styrka på sin TCR signal.

Question 34

För att undvika att immunförsvaret angriper kroppsegen vävnad är det viktig med tolerans. Hur upprätthålls denna?

Answer 34

• Central tolerans i thymus + benmärg, men några slinker igenom
• Perifer tolerans i perifer vävnad, Kan nedregleras av Treg