Fall 12.2 - Medfött immunförsvar II (PRRs, cytokiner, AMPs, NETs) Flashcards
Vad är PRR?
PRR står för Pattern Recogition Receptor. PRRs känner igen DAMPs och PAMPs. DAMPs är tecken på vävnadsskada medan PAMPs är tecken på infektion. När DAMPs/PAMPs binder in till PRRs aktiveras en inflammatorisk pathway.
Vilka celler har PRRs?
PRRs finns på makrofager, dendritiska celler, mastceller och epitelceller etc. (finns på många andra celler också)
Vad är PAMPs?
PAMPs är molekyler som produceras av mikrober. Det medfödda immunförsvaret känner igen ett begränsat antal PAMPs. Men det är inte vilka PAMPs som helst, utan de som är de viktigaste - ty de är sådana som mikroberna är absolut beroende av för att överleva, som t.ex. virus/bakterie RNA/DNA, fMLF, peptidoglykan, flagellin etc.
Vad är DAMPs? Alarminer?
DAMPs är molekyler som produceras och utsöndras av skadade eller döende kroppsegna celler. DAMPs kan utsöndras i respons på infektionsskador eller sterilt orsakad vävnadsskada (trauma som klämskada exempelvis).
Alarminer är en undergrupp till DAMPs. Alarminer produceras och finns intracellulärt i friska celler. Vid skada läcker alarminerna ut utanför cellen och celler runtomkring registrerar alarminerna med sina PRRs, vilket är ett tecken på cellskada - ett alarm går om cellskada!
Exempel på DAMPs:
- ATP (hög intracellulär koncentration, läcker ut vid skada)
- urinsyra
- HsP
Vad händer när PAMPs/DAMPs binder in till PRRs?
En inflammatorisk pathway aktiveras i cellen vars PRR liganden band in till.
Var i cellen sitter TLRs (Toll-lika receptorer)? Dvs, vilket “område” i cellen bevakar TLRs?
TLRs är membranbundna receptorer. TLRs sitter på cellmembranet, E.Rs membran och endosomala membran. De bevakar därmed vad som finns utanför cellen och i fagosomer/endosomer som tas in i cellen.
Beskriv i stora drag ett generellt intracellulär pathway som aktiveras då en ligand binder in till TLRs.
Finns flera olika pathways som kan aktiveras och de skräddarsys beroende på ligand och vilken TLR receptor som registrerar liganden. Generellt kan man säga:
- Alla TLRs är dimers (antingen hetero eller homo) och dimeriserar vid ligandbindning.
- Adaptorn MyD88 rekryteras
- Kinaskaskad aktiveras och leder slutligen till att transkriptionsfaktorn NF-kB aktiveras. NF-kB agerar transkriptionsfaktor för proteiner som verkar proinflammatoriskt, t.ex.:
- Cytokiner
- Kemokiner
- Endothelial adhesion molecules (selektiner)
Vilket område bevakar Nod-lika receptorer (NLRs)? Hur skiljer sig detta från TLRs bevakningsområde.
Nod-lika receptorer finns intracellulärt och bevakar cytosolen. Detta skiljer sig mot TLRs bevakningsområde som är extracellulärt och i fagosomer/endosomer. NLRs bevakar alltså insidan av cellen, medan TLRs bevakar vad som händer utanför cellen eller vad som är påväg in i cellen via endosomer/fagosomer.
Beskriv hur nod-lika receptorer kompletterar TLRs.
Vissa mikrober manipulerar värdcellen så att fagosomal mognad aldrig sker. På detta sätt kan en mikrob överleva trots att TLRs upptäckt dem i fagosomen. Då är det tur att vi har NLRs som bevakar cytosolen och kommer att upptäcka dessa mikrober ändå.
Varför är det viktigt att bevaka värdcellens cytosol?
NLRs fyller en mycket viktig funktion i det medfödda försvaret. Mycket av mikrobers livscykel sker i cytosolen på värdcellen, t.ex. gentranslation och ansamling av viruspartiklar.
Vad händer när PAMPs/DAMPs binder in till nod-lika receptorer?
NLRs karakteriseras av att de, när en ligand binder in, rekryterar andra proteiner för att bilda ett proinflammatoriskt proteinkomplex (inflammasom).
Vad menas med NLRPs?
NLRPs är en undergrupp till NLRs. NLRPs har en pyrin-domän (kallas så för att de finns med i proteiner som orsakar feber)
Vad är ett inflammasom?
En inflammasom är ett multiproteinkomplex som bildas i cytosolen efter att DAMPs/PAMPs registrerats i cytosolen (t.ex. av NLRs).
Exempelvis: det inflammasom som bildas då en ligand binder in till NLPR3 har som mål att aktivera de proinflammatoriska cytokinerna IL-1 och IL-18 (interleukin). IL-1 och IL-18 finns som precursors i cellen, men måste aktiveras av Caspase-1. Inflammasomen klyver inaktiva caspase-1 så att det blir aktivt och kan aktivera IL-1 och IL-18.
I vissa fall kan det vara fördelaktigt att ha lättretliga NOD-lika receptorer, men om vi ärver dessa mutationer från både mamma och pappa kan det bli för mycket. Hur kan det ge sig uttryck?
T.ex. genom köldallergi
Cytokiner är bra men behöver regleras (balans mellan proinflammatoriska och antiinflammatoriska cytokiner). Vad kan hända om vi har en disfunktionell reglering?
Vi kan få septisk chock - kaskadeffekter där vi får en storm av cytokiner, vilket leder till systemkollaps. Livsfarligt!
