Fall 12.1 - Immunförsvar I (inflammation, kemotaxi, fagocytos, komplementsystemet)

Question 1

Vilka är det medfödda försvarets viktigaste komponenter?

Answer 1

• Ytepitelceller mot yttre världen (hud, GI, lungor)
• Sentinel-celler som är “vakt-post”-celler som agerar som en frontlinje i t.ex. hudceller
• Vita blodkroppar: neutrofiler, makrofager, NK-celler
• Plasmaproteiner som angriper mikrober som har tagit sin i blodbanan

Question 2

Vad är det medfödda försvarets viktigaste funktion?

Answer 2

• Fysisk och kemisk barriär: hud, GI, lungor
• Snabb respons
• Eliminera skadade celler och initiera reparation av vävnad
• Slår larm om infektion - aktiverar det adaptiva försvaret
• Inflammation
• Antiviralt försvar

Question 3

Via maten kan man få i sig bakterier. Hur försvarar sig kroppen mot bakterier som hamnar i magen och GI-trakt?

Answer 3

Bakterier som följer med maten ned i magsäcken utsätts för magsyrans mycket låga pH-värde. När magsäcksinnehållet slussas vidare till duodenum blir pH-värdet neutralt igen. Dessa skiftningar i pH-värde - från neutralt i matstrupen, till mycket surt i magsäcken, till neutralt igen i duodenum, är en stor påfrestning för mikroberna.

I GI-kanalen finns också en normalflora som skyddar oss mot inkräktare.

Question 4

Huden är också ett område som är utsatt för mikrober. Vad har huden för försvar?

Answer 4

• Normalflora
• AMP utsöndras av kreatinocyter
• Fettlager som utgör en skyddande barriär
• Lågt pH

Question 5

Även ögon är utsatta för mikrober. Vad har ögonen för försvar mot mikrober?

Answer 5

Lysozym i tårvätska. Lysozym bryter ned kolhydratbindningar i bakteriens cellvägg.

Lysozym finns även i andra kroppsvätskor.

Question 6

Vad har vi för försvar mot mikrober i munnen?

Answer 6

Lysozym i salivet

Question 7

Lungorna utgör vår största yta mot omvärlden. Hur skyddar sig lungorna mot inkräktare?

Answer 7

• Cilier

- Mucus

Question 8

Nästan alla får någon gång i sitt liv urinvägsinfektion. Då vandrar bakterier från urinröret upp till urinblåsan, eller i värsta fall ännu högre upp än så. Hur försöker kroppen skydda oss mot detta?

Answer 8

• Mekanisk spolning genom att vi kissar

- Slemhinnorna i underlivet

Question 9

På vilket sätt utgör epitelceller ett skydd mot mikrober?

Answer 9

Genom att avgränsa olika organ eller kroppsdelar med ett tätt lager som hålls ihop via tight junctions (fysisk barriär). Dessutom kan epitelcellerna frigöra AMP (kemisk barriär).

Question 10

Vad är inflammation?

Answer 10

Kroppens svar på oönskad celldöd orsakad av infektion eller trauma.

Question 11

Vilka är de 5 kardinalsymtomen på inflammation?

Answer 11

1. Svullnad
2. Loss of function
3. Rodnad
4. Smärta
5. Värme

Question 12

Det medfödda försvaret delas ofta in i humoralt och cellulärt försvar. Ge exempel på celler som ingår i det humorala respektive cellulära försvaret.

Answer 12

Medfödda försvaret:

• humoralt försvar: består av lösa partiklar i blodet, t.ex. komplement
• cellulärt försvar: innefattar rekrytering av celler, t.ex. makrofager, granulocyter

Question 13

Neutrofiler har 4 st olika granule. Vilka?

Answer 13

• Specifika granule: kollagenas granule (luckrar upp kollagen i tät vävnad)
• Gelatinasgranule: lysozym
• Azurofila granule: AMP
• Sekretoriska granule: uppreglerar receptorer och reglerar därmed hur känsliga celler blir för olika stimuli

Question 14

Vi har en otroligt stor produktion av neutrofiler. Vad finns det för nackdel/risk med detta?

Answer 14

Neutrofiler är ofta inblandade i de fall då vi har kronisk inflammation, dvs. för mycket inflammation

Question 15

Vad är neutrofilernas huvudsakliga uppgift?

Answer 15

Att snabbt och effektivt migrera i vävnad och avdöda mikroorganismer.

Question 16

Vad har monocyter för uppgift?

Answer 16

• Städa blodkärl
• Differentiera till makrofager
• Differentiera till dendritiska celler

Question 17

Det finns olika sätt som makrofager utvecklas, vilka?

Answer 17

• differentiering från monocyter som cirkulerar i blodet och genomgår differentiering vid inflammation i vävnad
• vävnads-specifika makrofager som utvecklas från stamceller i specifik vävnad, t.ex. kupfferceller i levern

Question 18

Var har vi vävnadsspecifika makrofager och vad kallas dessa?

Answer 18

• Levern: kupfferceller
• Hjärnan: mikrogliaceller
• Huden/epidermis: langerhansceller
• Lungan: alveolärmakrofager

Question 19

Vad karakteriserar vävnadsspecifika makrofager?

Answer 19

Vävnadsspecifika makrofager har mycket effektiv fagocytos. De kan t.ex. fagocytera flera hundra bakterier, sedan går de i apoptos.

Vävnadsspecifika makrofager patrullerar i vävnaden och larmar resten av immunförsvaret via cytokiner om de upptäcker inkräktare. Det är cytokinmiljön i vävnaden som styr differentieringen av monocyter.

Question 20

Det finns två olika fenotyper av makrofager som differentieras från monocyter. Vilka då? Vad karakteriserar dessa?

Answer 20

Fenotyperna kallas M1 och M2.

• M1 är proinflammatorisk och dödar bakterier. Monocyter som migrerar ut i INFEKTERAD vävnad och differentierar till makrofager blir till M1-makrofager.
• M2 är makrofager som städar. Dessa orsakar inte så mycket inflammation. Monocyter som vandrar ut i SKADAD vävnad blir till M2-makrofager

Question 21

Vad händer när en monocyt genomgår apoptos respektive necros?

Answer 21

• Vid apoptos (kontrollerad celldöd) käkas de lugnt och fint upp av makrofager
• Vid necros (okontrollerad celldöd) läcker det ut massor av proinflammatoriska ämnen och vi får en större inflammation.

Question 22

Monocyter kan fagocytera. Sant eller falskt?

Answer 22

Sant. Monocyter kan till viss del fagocytera, men de är inte alls lika bra på detta som makrofager.

Question 23

Beskriv hur en mastcell aktiveras. Var i kroppen håller mastcellerna till?

Answer 23

En mastcell har specifika receptorer för IgE. När IgE + antigen binder in till mastcellen aktiveras den och degranulerar. Vid degranuleringen frisätts bland annat histamin och kemokiner. Mastcellerna finns i slemhinnor och bindväv.

Question 24

Vad har mastceller för funktion?

Answer 24

De dilaterar blodkärl och frisätter olika ämnen (genom degranulering) som är viktiga för aktivering av inflammation

Question 25

Vad har basofila celler för funktion?

Answer 25

Framförallt försvar mot parasiter. Degranulerar, som svar på parasiter.

Question 26

Vad är kemotaxi?

Answer 26

När en cell migrerar i en gradient av kemokiner. Kemokiner “luktar” gott för våra försvarsceller. De följer doften, likt vi följer doften av nybakta bullar. Ju närmare cellerna kommer infektionsplatsen, desto mer kemokiner är det och desto starkare är doften.

Question 27

Hur vet försvarsceller var bakterierna är? Var infektionsplatsen är?

Answer 27

Genom kemotaxi - dvs. bakteriens och skadade cellers “doft” Bakterier kan ge ifrån sig en liten peptid som heter fMLF (ingen aktiv utsöndring, utan de luktar fMLF) och skadade celler avger kemokiner.

Question 28

Hur gör cellen för att röra sig i riktning med gradienten av kemokiner?

Answer 28

Försvarsceller har G-proteinkopplade receptorer över hela cellmembranet. Kemokin/fMLF binder in –> PIP3 bildas i delen av cellen som kom i kontakt med fMLF från bakterien. Cytoskelettet görs om och flyttas mot det håll som fMLF/kemokiner kom ifrån. Det är genom denna förflyttning av cytoskelettet som cellen rör sig framåt i riktning med gradienten av kemokiner.

Question 29

Förklara översiktligt hur försvarsceller (neutrofiler/leukocyter) tar sig till infektionsplatsen?

Answer 29

1.Rolling:
Cytokiner från infektionsplatsen har aktiverat uppreglering av receptorer, så kallade selektiner, på endotelcellerna.

Selektinerna binder till glykoproteiner på försvarscellen så att försvarscellen fastnar på endotelet. Denna bindning är av så låg affinitet att försvarscellen kan rulla längs med endotelet.

2. Adhesion/binding:
   Försvarscellerna rullar tills de kommer till en plats där de kan gå igenom endotelet. Då adherar de kraftigt och stannar. ICAM-1, som uttrycks på endotelet, binder till integriner på försvarscellensyta. Detta underlättar försvarscellens färd genom endotelet.
3. Diapedes:
   Försvarscellen klämmer sig igenom endotelet. På andra sidan får de syn på kemokiner.
4. Kemotaxi:
   Försvarscellen följer gradienten av kemokiner till infektionsplatsen.

Question 30

Hur skiljer sig cytokiner från kemokiner?

Answer 30

Cytokiner:
Små proteiner genom vilka celler kommunicerar med varandra vid inflammation. Kan liknas vid brev.

Kemokiner:
Kemotaxiska cytokiner. Kemokiner vägleder försvarsceller till inflammationsplatsen. Kan liknas vid snitslar i skogen. Koncentrationen av kemokiner ökar i takt med att man närmar sig inflammationsplatsen.

Question 31

Beskriv hur fagocytos går till.

Answer 31

1. En bakterie (eller annat skräp) binder in till den fagocyterande cellens yta. Detta sker genom receptorer på fagocytens yta.
2. Fagosom innehållande bakterien tas in i den fagocyterande cellen.
3. Fagosomal mognad:
   - fagosomen fuserar med lysosomer (fagolysosomfusion)
   - i lysosomer finns: enzymer (t.ex. proteaser) som bryter ned bakterien, vätejoner som sänker pH-värdet för att enzymerna ska kunna jobba så bra som möjligt, NADPH-oxidas (används för att bilda syreoxider som används för att angripa bakterien), AMP
4. Bakterien bryts ned.

Question 32

Förklara opsoniersing.

Answer 32

Komplement och antikroppar binder till bakterier och “smaksätter” dem likt pärlsocker på chokladbollar. Detta gör att fagocyten starkare kan binda in till bakterien och därmed lättare fagocytera. Fagocyten kan binda hårdare till bakterien genom att binda till komplement och antikroppar på bakteriens yta, komplement och antikroppar blir alltså som ett klister emellan.

Question 33

Vilka försvarsceller är ofta vårt första och största försvar till antalet vid infektion? Hur dödar dessa celler bakterier?

Answer 33

Neutrofiler, dödar bakterier genom fagocytos

Question 34

Vad händer om vi får en för stor ansamling av neutrofiler?

Answer 34

Vi kan få en stor bildning av syreradikaler som skadar vår vävnad. Neutrofilen använder syreradikaler för att förgöra bakterien, men syreradikaler är också skadligt för vår egna vävnad.

Question 35

Hur aktiveras komplementsystemet?

Answer 35

Finns 3 olika pathways som kan aktivera komplementsystemet:

1. Klassiska vägen: triggas igång genom att antikroppar binder till mikrober
2. Lektinmedierade vägen: aktiveras genom att plasmaproteinet lektin binder till sin ligand på mikrober
3. Alternativa vägen: komplementproteiner aktiveras på en mikrobs yta som saknar komplementkontrollerande proteiner. Därmed tillåts komplementkaskaden att fortgå. På våra egna celler har vi komplementkontrollerande proteiner.
   Alternativa vägen kan också triggas igång genom att C3 spontant sönderfaller till C3a och C3b.

Question 36

De 3 olika vägarna som aktiverar komplementsystemet leder till aktiveringen och formationen av ett visst enzym som är gemensamt för alla 3 vägar. Vilket?

Answer 36

C3 konvertas

Question 37

Aktiverat komplementsystem resulterar i 3 möjliga outcomes. Vilka?

Answer 37

• Kemoattraktion:
  Vissa aktiva komplementproteiner, ffa. C5a och C3a, attraherar leukocyter (främst monocyter och neutrofiler) kemiskt. Dessutom aktiveras endotelceller och mastceller. Därmed stimuleras inflammation.
• Opsonisering:
  C3b binder in till sin ligand på mikrober. På detta sätt agerar den som smaskig “krydda” på mikroberna. Fagocyterna kan genom receptorer på sin yta binda in till C3b och på så sätt hårt binda till mikroben. Detta gör dem lättare att fagocytera.
• Cell lysis:
  Aktiverat komplementsystem kulminerar i bildningen av MAC, ett membran-protein som sätts in i mikrobens cellmembran och orsakar osmotisk lysis (mikroben sprängs).

Question 38

Det medfödda immunförsvaret är ett snabbt försvar. Hur lång tid tar det innan det adaptiva försvaret kickar igång?

Answer 38

2-5 dagar