FL - Antigenprocessing and presentation (DC)

Question 1

Vilka tre celler är de bästa APCna?

Answer 1

• Dendritiska cellen
• Makrofagen
• B-cellen

Question 2

Vad har makrofagen för funktion?

Answer 2

Viktig roll i att städa kroppen från döende celler och patogener, lite mer slumpmässigt hur de kommer i kontakt med T-cellerna.

Question 3

Vad är B-cellens specialite när det kommer till antigenpresentation?

Answer 3

B-cellen är viktig när det kommer till att skapa immunologiskt minne. Immunologiska minnet blir mycket starkare om B-cellen har tagit upp antigenet och presenterar det för T-cellen.

Question 4

Vilken cell är viktigast i aktiveringen av t-celler?

Answer 4

Dendritiska cellen

Question 5

Var har vi omogna dendriter i kroppen?

Answer 5

På huden, hjärtats vävnader, levern, blodet, tarm

Question 6

Var har vi mogna dendriter i kroppen?

Answer 6

Lymfkörtlar, tarm

Question 7

Det finns två olika “vägar” vilka genom den dendritiska cellen kan utvecklas. Vilka två vägar är detta?

Answer 7

Dendritiska celler kan differentieras från hematopoetiska stamceller i benmärgen. Innan de lämnar benmärgen blir de funktionella omogna dendritiska celler som ger sig ut för att cirkulera i vävnad.

Men det finns också en annan väg som dendritiska celler kan deriveras fram - genom monocyter. Monocyter i sig utvecklas från hematopoetiska stamceller i benmärgen. Sedan cirkulerar monocyterna i perifer vävnad. Om den utsätts för vissa stimuli kan den då differentiera till dendritisk cell (eller makrofag).

Question 8

Beskriv hur det går till när dendritiska celler rekryteras från blodbanan till vävnad. Vilka typer av vävnad är det som gör denna rekrytering? Vad kallas dessa dendritiska celler då de har migrerat dit?

Answer 8

1. Celler i vävnaden skickar ut signalsubstanser som kallar på monocyter och DC precursors i blodbanan
2. Monocyterna och DC precursors lämnar blodbanan och differentierar till dendritiska celler och hjälper till i den vävnad som kallat på dem

Det är hud och slemhinna som rekryterar DCs från blodbanan på detta sätt. När de har migrerat till vävnaden kallas de “dermal DC” respektive “submucosa DC”

Question 9

Huden rekryterar alltså DCs från blodbanan vid behov, men utöver detta finns det redan en typ av DCs som placeras i huden redan under fosterstadiet (i form av precursors). Vad kallas dessa celler?

Answer 9

Langerhandska celler.

Question 10

Hur differentieras langerhandska celler från precursors LC i huden?

Answer 10

1. Precursor langerhandska celler placeras i huden under fosterutvecklingen
2. Dessa precursors håller till i hårfollikel som finns i dermis
3. Därifrån smyger de uppåt och utvecklas till langerhandska celler i epidermis

Question 11

Vad är det som stimulerar omogna DCs i vävnad till att bli mogna i de lymfoida organen?

Answer 11

Aktivering och mognad av DCs sker när de exponeras för faktorer som orsakar varningssignaler:

1. Patogener
2. TLR ligander
3. Inflammatoriska cytokiner
4. Migration (förflyttning från t.ex. lunga till lymfoidvävnad)

Question 12

Gör en jämförelse mellan den omogna och mogna dendritiska cellen, hur skiljer de sig åt?

Answer 12

Omogen DC:

• hög förmåga att ta upp antigen
• låg T-cell aktiveringsförmåga dvs. låg nivå av T-cell stimulerande molekylerna B7 och CD40

Mogen DC:

• lägre förmåga att ta upp antigen
• hög T-cell aktiveringsförmåga, dvs. hög nivå av T-cell stimulerande molekylerna B7, CD40 och MHC-uttryck på sin yta

Question 13

Vilket protein är en markör för mogen dendritisk cell?

Answer 13

CD83+

Question 14

Var formas vårt adaptiva immunförsvar?

Answer 14

I lymfkörtlar

Question 15

Beskriv den immunologiska synapsen/kyssen i detalj. Vad krävs för att vi ska utveckla ett specifikt försvar mot antigenet?

Answer 15

Med den immunologiska kyssen menas dendritiska cellens interaktion med T-cellen.

Krävs 3 signaler från DC till för att aktivera naiv Th-cell:

1. Fragment från antigenet måste placeras in i DC:s MHC klass 2 molekyl, annars kan inte Th-cellen se antigenet
2. Därtill måste också fästarproteinerna CD28 och B7 binda in till T-cellen, annars kan vi utveckla tolerans mot antgienet.
3. DC skickar ut cytokiner med information om inkräktaren (styr vilken typ av Th-svar vi får)

Question 16

I princip alla våra celler kan presentera antigen på MHC klass 1. Cytotoxiska T-celler kontrollerar våra cellers MHC klass 1 för att se så att de inte är infekterade. Men det kan vara svårt, hur lär sig cytotoxiska T-celler hur de ska kommunicera med vanliga celler?

Answer 16

Dendritiska celler utbildar cytotoxiska T-celler i lymfoida organ innan de går ut i vävnaden och pratar med vanliga celler

Question 17

Den dendritiska cellen (omogen) är mycket bra på att ta upp antigen. Detta sker mha receptorer. Nämn 5 st olika antigenreceptorfamiljer och vilken typ av antigen de kopplar till.

Answer 17

1. Scavenger receptorer (apoptopiska celler)
2. Komplementreceptor (bakterier, virus som blivit opsoniserade av komplement)
3. Fc-receptorer (immunkomplex, dvs. antikropp/komplement-klädda bakterier och virus)
4. C-typ lectiner (känner igen strukturer på virus, bakterier, jästsvamp)
5. Integriner (känner igen strukturer på virus, bakterier)

Question 18

Hur antigenet processas styrs av upptagsvägen. Hur har de antigen som genomgår MHC klass 2 processing tagits upp? Hur har de antigen som genomgår MHC klass 1 processing tagits upp?

Answer 18

Upptag av antigen genom endocytos/fagocytos –> MHC klass 2 processing.

Upptäckt och nedbrytning av antigen i cytosolen –> MHC klass 1 processing

Question 19

Beskriv i stora drag hur MHC klass 2 antigenprocessing går till

Answer 19

1. Receptormedierat upptag
2. Invariant chain
3. Katepsiner
4. MHC klass 2 compartment
5. HLA DM

Question 20

Hur aktiveras katepsinerna (proteaser) vid nedbrytning av endocyterade antigen?

Answer 20

Genom pH-sänkningen i endosomen. Proteaserna tuggar sönder antigenet till antigenpeptider. Målet är att peptiderna ska passa i MHC klass 2.

Question 21

Vilken subenhet på MHC klass 2 fångar upp antigenpeptiden?

Answer 21

Subdomänerna alfa 1 och beta 1

Question 22

MHC klass 2 syntetiseras i E.R, och skyddas sedan så att intracellulära antigen inte kan binda in. Hur går detta till?

Answer 22

Invariant kedjan stabiliserar MHC klass 2 och stoppar inbindningen av proteiner som finns i E.R.

Först när MHC klass 2 har gått in i endosomen tas invariant kedjan bort. Detta sker genom att cathepsin L (som aktiverats av det låga pH-värdet i endosomen) klipper av delar av invariant kedjan så att MHC klass 2 frigörs med enbart CLIP som skyddar inbindningsytan.

När endosomen fucerat med fagosomen (innehållande endocyterat antigen) är tiden inne för att det främmande antigenet ska binda in till MHC klass 2. Då kommer HLA-DM att binda in till MHC klass 2 och ta bort CLIP. Antigenpeptiderna får nu tillgång till MHC klass II, som är så pass stabil när HLA-DM lämnar att den kan lämna endosomen och gå upp på ytan av cellen.

Question 23

Vad menas med MIIC compartment? Vad har det för funktion?

Answer 23

MIIC compartment kallas den vesikel där endosomen innehållande MHC klass 2 slagits ihop med fagosomen innehållande det främmande antigenet.

MIIC compartment sorterar MHC klass 2 - antingen för transport till cellytan eller till lysosom för nedbrytning (om defekt).

Question 24

Beskriv i stora drag hur MHC klass 1 antigenprocessing går till.

Answer 24

1. MHC klass 1 molekylen
2. Proteasom
3. TAP1/2

Question 25

Beskriv MHC klass 1 molekylstruktur. Vad utgör den peptidbindande kedjan?

Answer 25

Består av en typ av kedja - alfa kedjor. Stabiliseras av Beta2-microglobulin kedja. Alfa 1 och alfa 2 utgör den peptidbindande fickan.

Question 26

Beskriv hur MHC klass 1 antigenprocessing går till.

Answer 26

1. MHC klass 1 syntetiseras i E.R.
2. Calnexin stabiliseras MHC klass 1 alfakedjor (peptidfickan).
3. Calnexin släpper när hjälparproteinerna calreticulin, Erp57 och TAP binder in. Nu är de dessa proteiner som stabiliserar MHC klass 1 och förhindrar att peptider ska binda in.
4. Proteasomen klyver proteiner i cytosolen till peptider
5. TAP transporterar peptider från proteasom in i E.R till MHC klass 1 molekylen.
6. Antigenpeptiderna binder in till MHC klass 1 –> transporteras till cellytan. Om ingen peptid binder in skickas den tomma MHC klass 1 molekylen till lysosom för degradering.

Question 27

Vad står TAP för?

Answer 27

transporters associated with antigen processing

Question 28

Det finns standardproteasomer i alla celltyper. Hur utvecklas immunoproteasom från standardproteasom?

Answer 28

Via immunaktivering. Interferongamma stimulerar utvecklingen av immunoproteasom. Immunoproteasomer finns i aktiverade APC.

Question 29

Beskriv hur Cross presentation går till.

Answer 29

1. En cell, t.ex. epitelcell, blir infekterad av virus/producerar tumörantigen.
2. Epitelcellen integrerar de intracellulära antigenen på MHC klass 1 molekyl och uttrycker på sin yta.
3. Epitelcellen börjar må riktigt dåligt. En Dendritisk cell fagocyterar den skadade epitelcellen.
4. Den dendritiska cellen kan nu ta till vara på epitelcellens redan uttrycka MHC klass 1 molekyler och uttrycka dessa på sin egen yta.
5. En FRISK dendritisk cell presenterar främmande antigen på MHC klass 1 för cytotoxisk T-cell. Detta kallas cross presentation.
6. Cytotoxiska T-cellen samordnar ett T-cell svar mot antigenet

Question 30

Hur många olika typer av MHC klass 1 respektive 2 molekyler har en individ minst? Och som mest (heterozygot)?

Answer 30

Som minst 3 st olika varianter av MHC klass 1 respektive 2. Om heterozygot 6 st olika varianter av MHC klass 1 respektive 2.

Question 31

Vad menas med MHC restriktion?

Answer 31

Att TCR aldrig kan känna igen/se en fri antigenpeptid, utan antigenpeptiden måste presenteras på en MHC molekyl

Question 32

Hur påverkar DC vilket Th-svar det ska bli?

Answer 32

Den dendritiska cellen skräddarsyr immunsvaret till det specifika antigen som ska bekämpas. Instruerar Th-cellen genom att utsöndra cytokiner. Beroende på vilka cytokiner som DC utsöndrar, så utvecklas olika typer av Th-celler.