FARMACOLOGIA COLINÉRGICA Flashcards
AGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS: QUAL A DIVISÃO DELES E CARACTERÍSTICAS?
1)Os ésteres de colina: moléculas de carga elétrica e altamente hidrofílicas, pouco absorvidas por via oral e não distribuídas de modo eficiente no SNC. incluem acetilcolina, metacolina, carbacol e betanecol.
2) os alcaloides pela sua natureza possibilita sua absorção pela mucosa GI e sua penetração no SNC. muscarina é um exemplo de alcaloide.
AGONISTAS DOS RECEPTORES NICOTÍNICOS:
-A succinilcolina é um éster de colina com alta afinidade com os receptores nicotínicos e resistente à AChE. É utilizada para induzir paralisia durante a cirurgia por meio de bloqueio despolarizante. Esse efeito pode ser produzido por qualquer agonista direto dos nAChR, visto que tais fármacos ativam os canais colinérgicos e provocam despolarização da membrana celular. Para ocasionar bloqueio despolarizante, o agente deve persistir na junção neuroefetora e ativar continuamente os canais dos receptores nicotínicos. Observe que esse efeito difere do padrão de despolarização observado na geração de um potencial de ação padrão ou potencial de placa motora, em que a ACh está presente na junção neuroefetora por breve período de tempo.
O padrão global consiste em curto período de excitação, que se manifesta por fasciculações disseminadas nas células musculares, seguidas de paralisia flácida. Esta ocorre por duas razões. Em primeiro lugar, os canais colinérgicos abertos mantêm a membrana celular em condição despolarizada, produzindo inativação dos canais de sódio regulados por voltagem, de modo que estes não podem abrir-se para sustentar potenciais de ação adicionais. Em segundo lugar, os nAChR ligados a agonistas sofrem dessensibilização, impedindo sua abertura e resposta a qualquer outro agonista adicional subsequentemente administrado. Por causa desse mecanismo, qualquer agonista dos nAChR, incluindo a ACh, tem a capacidade de produzir bloqueio despolarizante em concentrações suficientemente altas. Em geral, o bloqueio despolarizante com succinilcolina é utilizado apenas para curtas durações, uma vez que a despolarização prolongada pode acarretar desequilíbrio eletrolítico potencialmente fatal (causado por prolongamento do influxo de Na+ e efluxo de K+). A Tabela 9.6 compara os efeitos dos agentes bloqueadores da JNM despolarizantes e não despolarizantes.
- O conceito de bloqueio despolarizante aplica-se a todos os receptores colinérgicos e não se limita estritamente à JNM. Por exemplo, esse mecanismo responde pela supressão paradoxal da atividade parassimpaticomimética nos gânglios autônomos por níveis elevados de agonistas, como a nicotina, que são seletivos para os receptores nicotínicos. O potencial de indução de bloqueio despolarizante é parcialmente responsável pelos efeitos imprevisíveis dos agonistas dos nAChR. Embora os agonistas dos receptores muscarínicos também possam causar bloqueio despolarizante nos gânglios autônomos, esse efeito é obscurecido pelas respostas parassimpaticomiméticas observadas em outros sítios neuroefetores.
Os efeitos tóxicos dos agentes e venenos colinérgicos são descritos no Boxe 9.1.
ANTAGONISTA DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS:
- Os compostos anticolinérgicos que atuam sobre os receptores muscarínicos são utilizados para produzir efeito parassimpaticolítico nos órgãos-alvo. Esses compostos, ao bloquear o tônus colinérgico normal, possibilitam o predomínio das respostas simpáticas (Tabela 9.2). Os anticolinérgicos mais comumente encontrados são alcaloides de ocorrência natural ou compostos de amônio quaternário sintéticos. Os alcaloides são relativamente seletivos para a atividade antagonista nos receptores muscarínicos, enquanto os compostos sintéticos também exibem antagonismo significativo nos receptores nicotínicos.
- O protótipo dos antagonistas dos receptores muscarínicos é a atropina, alcaloide natural encontrado na planta Atropa belladonna ou beladona. O nome beladona deriva do italiano, que significa mulher bonita – durante o Renascimento, as mulheres na Itália costumavam ingerir ou aplicar extratos ou sucos dos frutos dessa planta aos olhos para produzir dilatação das pupilas, considerada um padrão de beleza na época. A atropina é usada clinicamente para induzir midríase (dilatação da pupila) nos exames oftalmológicos, reverter a bradicardia sinusal sintomática, inibir o excesso de salivação e de secreção de muco durante a cirurgia, impedir os reflexos vagais induzidos pelo traumatismo cirúrgico dos órgãos viscerais e anular os efeitos do envenenamento muscarínico de certos cogumelos (ver Boxe 9.1). Em virtude de sua atividade marginal nos receptores nicotínicos, são necessárias doses extremamente altas de atropina para produzir qualquer efeito na JNM. De modo semelhante, como os receptores nicotínicos são basicamente responsáveis pela transmissão excitatória nos gânglios autônomos, a atropina ocasiona bloqueio parcial nesses sítios apenas quando administrada em doses relativamente altas.
A escopalamina (butilbrometo de hioscina), amina terciária, difere da atropina por seus efeitos significativos sobre o SNC. É frequentemente usada para prevenção e tratamento da cinetose, como antiemético e, em situações de cuidados paliativos, como adjuvante de medicamentos para conforto do paciente terminal, a fim de ocasionar leve sedação e controle das secreções orais. Foi desenvolvido um sistema de adesivo transdérmico para obter absorção lenta e longa duração de seu efeito sobre a cinetose, evitando, ao mesmo tempo, rápida elevação dos níveis plasmáticos e ocorrência dos efeitos adversos indesejáveis no SNC (p. ex., comprometimento anterógrado de nova aprendizagem e codificação de memórias, inatenção e redução da velocidade psicomotora). A escopalamina também pode ser utilizada para aliviar náuseas, particularmente as associadas à quimioterapia, e pode ser administrada por via intravenosa durante procedimentos nos quais convém minimizar as secreções orais.
A metilescopalamina e o glicopirrolato são antimuscarínicos aminas quaternárias com baixa penetração no SNC, utilizados por seus efeitos periféricos para diminuir as secreções orais, tratar a doença ulcerosa péptica, reduzir os espasmos GI e, no caso do glicopirrolato, impedir a ocorrência de bradicardia durante procedimentos cirúrgicos. Ambos os fármacos exercem efeitos anticolinérgicos cognitivos e sobre o SNC, tardios, porém mensuráveis. A pirenzepina, seletiva para os receptores M1 e M4, constitui alternativa para os antagonistas dos receptores H2 no tratamento da doença ulcerosa péptica (ver Capítulo 46).
-O ipratrópio, composto de amônio quaternário sintético, é mais efetivo do que os agonistas β-adrenérgicos no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica, porém menos efetivo no tratamento da asma (ver Capítulo 47). Recentemente, foi constatado que o tiotrópio apresenta eficácia semelhante e, possivelmente, superior à do ipratrópio como broncodilatador no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica.
Alguns fármacos antimuscarínicos são usados no tratamento da incontinência urinária e da síndrome da bexiga hiperativa. A estimulação muscarínica provoca o esvaziamento ao produzir contração do músculo detrusor e relaxamento do trígono da bexiga e músculo do esfíncter. Os antimuscarínicos produzem os efeitos opostos ao promover o relaxamento do músculo detrusor e a contração do esfíncter da bexiga. Os antimuscarínicos atualmente aprovados para o tratamento da bexiga hiperativa são oxibutinina, propantelina, terodilina, tolterodina, fesoterodina, tróspio, darifenacina e solifenacina. Entre esses fármacos, oxibutinina, propantelina, tolterodina, fesoterodina e tróspio são antagonistas inespecíficos dos receptores muscarínicos, enquanto darifenacina e solifenacina, antagonistas seletivos dos receptores M3. Cada um parece ter eficácia clínica semelhante. Os ensaios clínicos realizados sugerem que a tolterodina pode causar menos ressecamento da boca do que a oxibutinina, e que os fármacos M3 seletivos mais recentes, darifenacina e solifenacina, podem acarretar menos ressecamento da boca e constipação intestinal do que os agentes não seletivos.
A atropina, obtida do extrato de beladona, foi um dos primeiros fármacos usados no tratamento dos sintomas da doença de Parkinson (DP). Os antimuscarínicos ainda são empregados algumas vezes para melhorar o tremor e a rigidez em pacientes com DP. Esses medicamentos incluem amantadina, biperideno, benztropina, prociclidina e triexifenidil. Apesar de sua utilidade no tratamento do tremor e da rigidez relacionados com a DP, o uso de antimuscarínicos no idoso e em pacientes com suscetibilidade cognitiva deve ser evitado, devido ao alto risco de efeitos adversos potenciais (ver Boxe 9.2). A benztropina e o triexifenidil também são comumente usados no tratamento dos sintomas extrapiramidais e da acatisia associados aos neurolépticos; acredita-se que esses efeitos adversos sejam decorrentes de um desequilíbrio das vias dopaminérgicas e colinérgicas em consequência do antagonismo excessivo da dopamina induzido por neurolépticos.
A toxicidade dos antimuscarínicos causa muita morbidade e comprometimento funcional à população geriátrica (ver Boxe 9.2). Dependendo da dose, esses agentes, como a atropina e a escopolamina, podem provocar bradicardia e sedação com níveis baixos a médios de bloqueio muscarínico e taquicardia e hiperexcitação do SNC – com delírio, alucinações e convulsões – em níveis mais altos de bloqueio. Outros efeitos adversos podem incluir visão embaçada (cicloplegia e midríase), boca seca, íleo, retenção urinária, rubor e febre, agitação e taquicardia. Os medicamentos antimuscarínicos estão contraindicados para pacientes com glaucoma. Os pacientes com glaucoma de ângulo fechado, que pode ser precipitado em pacientes com câmaras anteriores superficiais, correm particularmente risco. Os antimuscarínicos também devem ser utilizados com cautela em pacientes que apresentam hipertrofia prostática e naqueles com demência ou comprometimento cognitivo. A toxicidade dos antimuscarínicos é considerada perigosa em lactentes e crianças, extremamente sensíveis aos efeitos adversos hipertérmicos causados por superdosagem. O tratamento sintomático pode ser resfriamento controlado e uso de fármacos antiepilépticos, porém pode ser também necessária a administração lenta de pequenas doses de fisostigmina por via intravenosa.
- A toxicidade ganglionar parassimpática, pelo uso de altas doses de antimuscarínicos quaternários e bloqueadores ganglionares de ação curta, como trimetafana, resulta em bloqueio autônomo e hipotensão ortostática grave. Os efeitos podem ser tratados com neostigmina, e a hipotensão pode exigir tratamento com simpaticomiméticos, como a fenilefrina.
ANTAGONISTA DOS RECEPTORES NICOTÍNICOS: COMO ATUAM?
-usados principalmente p/ produzir bloqueio neuromuscular (competitivo) durante cirurgia. Atuam ao antagonizar os recep. nicotínicos de ACh, impedindo, ligação da ACh.
PRINCIPAL FATOR A SER ANALISADO PARA A ESCOLHA DE ANTAGONISTA NICOTÍNICOS:
-Na escolha, o principal fator é sua duração de ação, agentes de duração longa (d-tubocurarina, pancurônio), duração intermediária (vecurônio, rocurônio) e curta duração (mivacúrio).
-recept. nicotínicos são expressos tbm nos gânglios autônomos, os agentes apresentam efeitos adversos variáveis associados ao bloqueio ganglionar.
Em casos especiais, compostos com atividade de antagonista relativamente seletiva nos nAChR podem ser usados para induzir bloqueio autônomo. Os efeitos desse bloqueio foram discutidos anteriormente e estão relacionados de modo detalhado na. Com mais frequência, a mecamilamina e o trimetafana são administrados quando se deseja bloqueio ganglionar. O único uso atual desses agentes consiste no tratamento da hipertensão em pacientes com dissecção aórtica aguda, visto que ambos os fármacos reduzem a pressão arterial, enquanto atenuam simultaneamente os reflexos simpáticos que normalmente causariam elevação deletéria da pressão no local da dissecção.
COMO REVERTER A AÇÃO DOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES NICOTÍNICOS?
-Tanto a paralisia muscular quanto o bloqueio autônomo podem ser revertidos pela administração de inibidores da AChE.
CARBACOL E BETANECOL:
-são resistentes às colinesterases. Essa resistência à AChE aumenta sua duração de ação e proporciona o tempo necessário para sua distribuição em áreas de menor fluxo sanguíneo. O carbacol apresenta ação nicotínica aumentada em relação a outros ésteres de colina. Esse fármaco não pode ser usado de modo sistêmico, visto que sua ação nicotínica nos gânglios autônomos resulta em respostas imprevisíveis. Com efeito, é empregado principalmente como agente miótico tópico, em geral no tratamento do glaucoma. A aplicação local do fármaco à córnea produz constrição da pupila (miose) e redução da pressão intraocular.
- O betanecol é quase totalmente seletivo para os receptores muscarínicos. Trata-se de um fármaco de escolha para promover a motilidade dos tratos GI e urinário, particularmente para a retenção urinária pós-operatória, pós-parto e relacionada com fármacos, bem como para bexiga neurogênica hipotônica.
A maioria dos alcaloides tem valor principalmente na pesquisa farmacológica. O mais utilizado em clínica é a pilocarpina, agente miótico e sialagogo (agente indutor de saliva) empregado no tratamento da xerostomia (ressecamento da boca em consequência da secreção salivar reduzida). A cevimelina, agonista dos receptores M1 e M3, é utilizada no tratamento da xerostomia da síndrome de Sjögren.
PRINCIPAIS AÇÕES DO BETANECOL E ALGUMAS CARACTERÍSTICASDELE?
-Betanecol atua c/ seletividade q (depende da dose e da via de administração) nos
receptores colinérgicos das células efetoras autônomas no músculo liso da bexiga urinária e do trato gastrointestinal. Aumenta
tônus do músculo detrusor urinário, produzindo uma contração suficientemente forte para iniciar a micção e esvaziar a bexiga.
Estimula também a motilidade gástrica e intestinal e aumenta a pressão no esfincter esofágico inferior. Além de ser resistente a hidrólise.
QUAIS OS PRINCIPAIS FÁRMACOS (3) UTILIZADOS DOS AGONISTAS MUSCARÍNICOS NA CLÍNICA?
- betanecol; pilocarpina; cevimelina.
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