F9 Fas 1 & 2-metabolism

Question 1

Vilka är de olika fas 1-reaktionerna?

Answer 1

Oxidation

Hydrolys (klippa upp substansen med hjälp av vatten)

Reduktion

Question 2

Vad ger fas 1 reaktionen för produkt?

Answer 2

Ofta en lite mer reaktiv och därmed toxisk produkt

Question 3

Vad är syftet med fas 1-reaktioner?

Answer 3

Fas 1 introducerar ofta en angreppspunkt för fas 2-reaktionen

Question 4

Vad är mixed function oxygenaser?

Answer 4

Mixed = enzymet kan både göra oxidering, hydroxyleringen (klyva substrat med vatten) och dealkyleringen (ta bort kolkedja), de har en mixad funktion

Oxygenases = enzymer som förmedlar oxidations-reduktionsreaktioner

Question 5

Vilket är det viktigaste enzymsystemet för fas 1 reaktionerna? Hur fungerar det?

Answer 5

Cytokrom p450

Innehåller heme-grupp som kan hålla fast syre

Reaktion med syrgas med hjälp av NADPH:
Syrgasmolekyl 1 = in i substratet
Syrgasmolekyl 2 = bildar vatten

Cytokrom p450 sitter i ER eftersom det är I ER NADPH-reduktaset sitter som oxiderar NADPH

Cytokrom P450-systemet (CYP) tillhör mixed function oxygenase

Question 6

Vilka läkemedelsinteraktioner uppstår inom fas 1-enzymesystemen?

Answer 6

Inhibition och induktion

Question 7

På vilket sätt sker induktion inom fas1-enzymerna?

Answer 7

1. Många läkemedel inducerar sin egen metabolism (ökad enzymkoncentration) som en försvarsmekanism mot xenobiotikan
2. Läkemedel inducerar inte enbart sin egen metabolism, utan andras också
   Om man har ett läkemedel som inducerar sin egen metabolism måste man tänka på att det inducerar metabolismen för alla andra läkemedel som bryts ner av det enzymet också

Question 8

Vad leder den egeninducerade metabolismen till?

Answer 8

Toleransutveckling, eftersom enzymerna blir snabbare och snabbare på att bryta ner sitt läkemedel

Question 9

Vad är mekanismen bakom induktion?

Answer 9

1. Läkemedel binder in till enzymet
2. Proliferativ signal går till genen för enzymet
   Kroppen känner av att nu finns det något man behöver mer enzym för att bryta ner
3. Enzymet produceras
4. Enzymkoncentrationen ökar

Question 10

På vilket sätt sker inhibition inom fas1-enzymerna?

Answer 10

1. Om man har två olika läkemedel som båda bryts ner av samma enzym då får vi en interaktion i form av inhibition av det ena läkemedlets metabolism
2. Vissa läkemedel kan hämma specifika CYP-enzymer
   Proteashämmare blockerar CYP3A4-metabolismen

3.

Question 11

Är det bara läkemedel som ger interaktioner?

Answer 11

Olika livsmedel ger induktion / inhibition av cytrokrom p450-systemen

Alkohol ger försämrad lever –> försämrad metabolism

Question 12

Om vi har en aktiv substans, hur påverkar då induktion av läkemedelsmetabolismen?

Answer 12

Aktiv substans + induktion av metabolism → minskad drogkoncentration

Tvärtom om det är en aktiv metabolit istället

Question 13

Om vi har en aktiv substans, hur påverkar då inhibition av läkemedelsmetabolismen?

Answer 13

Aktiv substans + inhibition av metabolism → ökad drogkoncentration

Tvärtom om det är en aktiv metabolit istället

Question 14

Vilken är den främsta reaktionen under fas-2?

Answer 14

Konjugering = binder in en endogen vattenlöslig molekyl

Konjugering ger ofta en mer vattenlöslig och mindre reaktiv produkt

Question 15

Vilka är de tre fas 2 enzymerna, och vad är deras endogena molekyl som de infogar?

Answer 15

1. UGT konjugerar in en glukos i substratet (glukuronidering)
2. Sultotransferas konjugerar in en sulfatgrupp i substratet
3. Glutation-S-transferas (GST) konjugerar in en glutation (GSH) i substratet

Question 16

Vad kräver UGT för att kunna infoga en glukosmolemyl?

Answer 16

En hydroxyl som den kan binda in glukos till (från fas 1-reaktionen)

Question 17

Vad sitter i glutation som möjliggör konjugeringen?

Answer 17

Cystein

Cystein ger disulfibryggor och vi får en bindning till cysteinets svavel

Question 18

Vad kräver fas 2 reaktionerna?

Answer 18

Fas 2-enzymerna behöver alltid en specifik kofaktor

UDP för UGT

PAP för sultotransferas

Glutation för GST

Question 19

Varför får nyfödda barn gulsot?

Answer 19

Vid födseln är inte levern fullt utvecklad så fas 1 och fas 2-enzymerna kommer lite efter

Brist på glukuronidering av bilirubin → gulsot

Question 20

Vad händer med läkemedelsmetabolismen under graviditeten?

Answer 20

Induktion av läkemedelsmetabolismen för att skydda barnet och sig själv

Mekanism: Placentan frisätter en hel del hormoner vilket gör att man får en ökad transkription av olika typer av läkemedelsenzymer

Kliniskt: Behöver man behandla med läkemedel under graviditeten behöver man därför ofta öka läkemedelsdoserna

Question 21

Vad innebär therapeutic drug monitoring?

Answer 21

Med “Therapeutic Drug Monitoring” mäter man plasmakoncentrationen av läkemedel och doserar dosen efter det

Question 22

Vad menas med att CYP2D6 har en polymorf fördelning i populationen?

Answer 22

Genen för CYP2D6 har blivit muterad hos vissa personer i populationen

Question 23

Vad är den vanligaste varianten i farmakogenetiken?

Answer 23

Vanligaste skillnaden är “single nucleotide polymorphisms” = SNPs

Question 24

Vad kan polymorfism ha för konsekvenser för läkemedelsbehandlingen?

Answer 24

1. Poor metabolizers (PM)
   Saknar en viss enzymaktivitet: exempelvis CYP2D6
   Höga läkemedelskoncentrationer
   - Homozygot för stopkodoner
   - Deletioner
   - Någon typ av inaktiva gener eller splicevarianter

2. Intermediate metabolizers (IM)
Mellannivå av läkemedelskoncentration
- Heterozygoter för stopkodoner
- Deletioner
- Protein stabilitet
- Inaktiva gener eller splicevarianter 

3. Extensive metabolizers (EM)
   Normal aktivitet på metaboliserande enzym = extensive metabolizer
4. Ultrarapid metabolizers (UM)
   Detta ger tre gånger så mycket enzym
   Ingen effekt av läkemedlet för att man bryter ner det direkt
   - Genduplikationer = genen har duplicerats