F8 Receptorfarmakologi Flashcards
Vad är skillnaden mellan agonister och antagonister?
Agonister
Agonister binder till receptorn och stimulerar till signalväg = ger respons
Antagonister
Antagonister binder till receptorn men kommer inte inducera någon cellulär förändring
Vad innebär det att alla läkemedel bara är selektiva inom vissa intervall?
När vi höjer dosen börjar läkemedlet påverka andra receptorer, och tappar därmed i sin selektivitet
Otroligt viktigt kliniskt att hålla reda på koncentrationsintervall –> inte ovanligt att detta ger komplikationer
Hur kan man påverka ett läkemedels selektivitet bortsett från koncentration?
Man kan ändra farmakokinetiken, det vill säga hur och var läkemedlet tas upp
Ex: Om man förändrar molekylens förmåga att ta sig över blodhjärnbarriären, då kan molekylen inte påverka centrala nervsystemet
Vad är agonisters huvudsakliga funktion?
Agonister binder till receptorn vilket genererar en respons
Ger förbättrad respons
Agonister är selektiva för en eller flera receptorer
Vilka är de tre begreppen inom agonister och vad innebär dem?
Affinitet
Med vilken affinitet binder agonisten en viss receptor eller receptorsubtyp?
Detta avgör selektiviteten
Potens
Potens = förmåga att ge respons i förhållande till agonistkoncentration
Efficacy
Vilken förmåga har agonisten att ge respons = maxeffekt
Vad är Ka-värde inom affinitet?
“Vid vilken koncentration har 50% av receptorerna bundit substansen”
Jämviktskonstant: Hälften har bundit och hälften har inte bundit
Om vi har ett lågt Ka-värde: vad säger det om affiniteten?
Ett lågt Ka-värde innebär att affiniteten är hög eftersom bara en väldigt låg koncentration substans krävs för att binda hälften av receptorerna
Vad är potens?
Agonist + receptorprotein → intracellulär signal → cellulär respons
Vad säger EC50-värdet?
EC50-värdet är den effektiva koncentration som ger upphov till 50% av den maximala responsen
EC50 blir därmed ett mått på drogens potens
Vad är ED50-värdet?
Effektiv dos: ED50-värde
“Vid den dos 50% av patienterna uppnått målvärdet 100%-effekt”
Varför är platå-värden i dosresponskurvor viktiga?
Nödvändigt att nå en platå (maximala värde) för både ED50-värden och EC50-värden
Vad är en full-agonist?
“Bara behöver ockupera en liten fraktion av receptorerna för att ge maximal respons”
Ger maximal respons/ effekt
Vad är en partiell agonist?
“Ockuperat alla befintliga receptorer i systemet men kan enbart ge upphov till knappt 50% respons”
Har bara att ge ett partiell svar: även om alla receptorer har bundit agonisten
Vad innebär spare-receptors?
Receptorer som är lediga, men som blir över för att maxeffekt redan har nåtts vid ockupation av en liten fraktion av alla receptorer
Vad är efficacy? Hur tar man fram efficacy?
Förmåga att nå maximal respons vid reducerat antal receptorer
Reducera antalet receptorer = visar drogens efficacy
“Om vi reducerar antalet receptorer, kommer de ha samma förmåga att inducera maximal respons och samma potens?”
Vilken drog är mest potent?
Den som kräver lägst koncentration för att ge effekt
Hur skiljer sig efficacy mellan droger?
När den maximala effekten är lägre
Lägre maximal effekt = lägre efficacy
Vad är en inactive compound?
Antagonist
Påverkar ej respons, utan det den gör är att blockera något annat från att binda in
Vad är en invers agonist?
Den inversa agonisten binder till konstitutiv (aktiv jämt) receptor minskar därmed den konstitutiva aktiviteten (eller stänger av den helt) = motsatsen mot vad agonisten gör
Vad kallas en substans som minskar effekten av en receptor under “baseline” (det vill säga att man ser minskad aktivitet från receptorn när man inte har agonist närvarande)?
Invers agonist
En invers agonist sänker basalnivån för receptorstimulering
Förklara begreppet “invers agonist” och förklara den principiella skillnaden mellan en invers agonist och en antagonist
Den inversa agonisten stänger av den konstitutiva (ständiga) aktiviteten i receptorn, medan en ren antagonist binder in men receptorn kommer fortfarande signalera i samma grad som tidigare
Klinisk fördel med att använda en partiell agonist?
De flesta endogena ligander är full-agonister, men det är inte bra för patienten att få det fullständiga påslaget som endogena fullständiga ligander ger
Vi vill därför hitta en gyllene medelväg, och en partiell agonist har en bättre förutsättning för att uppnå detta
Man kan även uppnå en gyllene medelvägen med en antagonist så länge man hamnar i rätt koncentration
“Partiell agonist verkar som en antagonist mot full-agonisten, men den kommer inte själv fullständigt släcka ut responsen. Utan ge viss signalering”
Vad kan orsaken vara till minskade agonistsvar?
Toleransutveckling = mindre respons vid samma dos
Vad kan orsaken vara till toleransutvecklingen?
Ökad enzymaktivitet
Homeostatiska mekanismer
Exempelvis om vi sänker blodtrycket så kommer mekanismer gå in och höja blodtrycket igen
Vad innebär desensitisering?
Typ av toleransutveckling
Svaret avtar som svar på upprepade doser av agonist
Vid desensitisering så avtar svar från agonisten som en direkt följd av inaktivering av receptorer
Vad kan orsaken till desensitisering av receptorer vara?
Minskat antal receptorer
- Internalisering av receptorer
- Minskad nysyntes av receptorer
Förändring av receptormolekylen
- Ändrad affinitet för liganden
Förändring av kopplingsmolekyler
- Ändrad affinitet för G-protein
Förändring av enzymaktiviteter
- Adenylyl cyclase går ner
- Guanylate cyclase går ner
- Fosfolipas C går ner
Hur sker internaliseringen av receptorer?
- Receptorer adopterar en aktiv konformation antigen spontant eller genom interaktion med en ligand → blir fosforylerad
- Ligand aktiverade-receptorn binder in en B-arrestin
- Detta ger en B-arrestin bindning vilket ger internalisering av en receptor till “clathrin pits”
- Receptorer blir senare nedgraderade i endosomer eller återvunna till cellytan
Slutsats: Antalet receptorer minskar när dess ligand binder in. Därmed minskar cellens känslighet för liganden
Vad kännetecknar en antagonist?
Ingen egen förmåga att inducera en cellulär respons
Istället förhindrar de en respons genom att binda kompetitivt eller icke-kompetitivt, reversibelt eller icke-reversibelt till receptorn
Metoprolol är en beta1-selektiv receptorantagonist, vad innebär det?
Metoprolol har högre affinitet till beta1-receptorer och blockerar dessa vid lägre koncentrationer än vad som behövs för att påverka beta2-receptorer
Selektivitet uppnås därav inom ett visst koncentrationsintervall
En antagonist har affinitet för receptorn men ingen (eller mycket låg) efficacy
Vad innebär kompetitiv antagonist?
Tävlar om samma bindningssite som agonist, binder reversibelt
Vad innebär icke-kompetitiv antagonist?
Icke-kompetitiva binder in allosteriskt och kommer då att påverka agonistens möjlighet att binda in
Vad innebär reversibilitet?
En ökad koncentration agonist kan överkomma effekten av antagonisten genom att tävla bort den kompetitivt
Vad innebär icke-reversibilitet?
En ökad koncentration agonist kan inte överkomma effekten av antagonisten eftersom antagonisten är icke-kompetitiv.
Antingen bundit in allosteriskt eller starkt kovalent till samma inbindningssite
Om vi har en icke-kompetitiv antagonist, kan vi uppnå maximal effekt då?
Nej, när vi har en icke-kompetivit antagonist så kommer vi inte kunna nå maxeffekt.
Hur påverkar en icke-kompetativ antagonst maxeffekten?
En icke-kompetitiv antagonst sänker maxeffekten
Hur påverkar en kompetativ antagonist EC50-värdet?
En kompetitiv antagonist förskjuter EC50-värdet åt höger, det vill säga det krävs en högre koncentration agonist för att ge samma effekt.
Men den totala maxeffekten blir densamma
Kan vi förvänta oss att dosen med antagonist-behandling är konstant? Eller förändras den över tiden?
Vad kan detta få för allvarliga konsekvenser?
För vissa receptorsystem så blir receptorsystemet uppreglerat om vi blockerar det under en längre tid
Allvarlig konsekvens:
Avbryter man behandling kan kroppen självt överreagera på det nu mer känsliga systemet
Ökad känslighet för katekolaminer förekommer vid abrupt utsättande av betablockerare
