F8 Receptorfarmakologi

Question 1

Vad är skillnaden mellan agonister och antagonister?

Answer 1

Agonister
Agonister binder till receptorn och stimulerar till signalväg = ger respons

Antagonister
Antagonister binder till receptorn men kommer inte inducera någon cellulär förändring

Question 2

Vad innebär det att alla läkemedel bara är selektiva inom vissa intervall?

Answer 2

När vi höjer dosen börjar läkemedlet påverka andra receptorer, och tappar därmed i sin selektivitet

Otroligt viktigt kliniskt att hålla reda på koncentrationsintervall –> inte ovanligt att detta ger komplikationer

Question 3

Hur kan man påverka ett läkemedels selektivitet bortsett från koncentration?

Answer 3

Man kan ändra farmakokinetiken, det vill säga hur och var läkemedlet tas upp

Ex: Om man förändrar molekylens förmåga att ta sig över blodhjärnbarriären, då kan molekylen inte påverka centrala nervsystemet

Question 4

Vad är agonisters huvudsakliga funktion?

Answer 4

Agonister binder till receptorn vilket genererar en respons

Ger förbättrad respons

Agonister är selektiva för en eller flera receptorer

Question 5

Vilka är de tre begreppen inom agonister och vad innebär dem?

Answer 5

Affinitet
Med vilken affinitet binder agonisten en viss receptor eller receptorsubtyp?
Detta avgör selektiviteten

Potens
Potens = förmåga att ge respons i förhållande till agonistkoncentration

Efficacy
Vilken förmåga har agonisten att ge respons = maxeffekt

Question 6

Vad är Ka-värde inom affinitet?

Answer 6

“Vid vilken koncentration har 50% av receptorerna bundit substansen”

Jämviktskonstant: Hälften har bundit och hälften har inte bundit

Question 7

Om vi har ett lågt Ka-värde: vad säger det om affiniteten?

Answer 7

Ett lågt Ka-värde innebär att affiniteten är hög eftersom bara en väldigt låg koncentration substans krävs för att binda hälften av receptorerna

Question 8

Vad är potens?

Answer 8

Agonist + receptorprotein → intracellulär signal → cellulär respons

Question 9

Vad säger EC50-värdet?

Answer 9

EC50-värdet är den effektiva koncentration som ger upphov till 50% av den maximala responsen

EC50 blir därmed ett mått på drogens potens

Question 10

Vad är ED50-värdet?

Answer 10

Effektiv dos: ED50-värde

“Vid den dos 50% av patienterna uppnått målvärdet 100%-effekt”

Question 11

Varför är platå-värden i dosresponskurvor viktiga?

Answer 11

Nödvändigt att nå en platå (maximala värde) för både ED50-värden och EC50-värden

Question 12

Vad är en full-agonist?

Answer 12

“Bara behöver ockupera en liten fraktion av receptorerna för att ge maximal respons”

Ger maximal respons/ effekt

Question 13

Vad är en partiell agonist?

Answer 13

“Ockuperat alla befintliga receptorer i systemet men kan enbart ge upphov till knappt 50% respons”

Har bara att ge ett partiell svar: även om alla receptorer har bundit agonisten

Question 14

Vad innebär spare-receptors?

Answer 14

Receptorer som är lediga, men som blir över för att maxeffekt redan har nåtts vid ockupation av en liten fraktion av alla receptorer

Question 15

Vad är efficacy? Hur tar man fram efficacy?

Answer 15

Förmåga att nå maximal respons vid reducerat antal receptorer

Reducera antalet receptorer = visar drogens efficacy

“Om vi reducerar antalet receptorer, kommer de ha samma förmåga att inducera maximal respons och samma potens?”

Question 16

Vilken drog är mest potent?

Answer 16

Den som kräver lägst koncentration för att ge effekt

Question 17

Hur skiljer sig efficacy mellan droger?

Answer 17

När den maximala effekten är lägre

Lägre maximal effekt = lägre efficacy

Question 18

Vad är en inactive compound?

Answer 18

Antagonist

Påverkar ej respons, utan det den gör är att blockera något annat från att binda in

Question 19

Vad är en invers agonist?

Answer 19

Den inversa agonisten binder till konstitutiv (aktiv jämt) receptor minskar därmed den konstitutiva aktiviteten (eller stänger av den helt) = motsatsen mot vad agonisten gör

Question 20

Vad kallas en substans som minskar effekten av en receptor under “baseline” (det vill säga att man ser minskad aktivitet från receptorn när man inte har agonist närvarande)?

Answer 20

Invers agonist

En invers agonist sänker basalnivån för receptorstimulering

Question 21

Förklara begreppet “invers agonist” och förklara den principiella skillnaden mellan en invers agonist och en antagonist

Answer 21

Den inversa agonisten stänger av den konstitutiva (ständiga) aktiviteten i receptorn, medan en ren antagonist binder in men receptorn kommer fortfarande signalera i samma grad som tidigare

Question 22

Klinisk fördel med att använda en partiell agonist?

Answer 22

De flesta endogena ligander är full-agonister, men det är inte bra för patienten att få det fullständiga påslaget som endogena fullständiga ligander ger

Vi vill därför hitta en gyllene medelväg, och en partiell agonist har en bättre förutsättning för att uppnå detta

Man kan även uppnå en gyllene medelvägen med en antagonist så länge man hamnar i rätt koncentration

“Partiell agonist verkar som en antagonist mot full-agonisten, men den kommer inte själv fullständigt släcka ut responsen. Utan ge viss signalering”

Question 23

Vad kan orsaken vara till minskade agonistsvar?

Answer 23

Toleransutveckling = mindre respons vid samma dos

Question 24

Vad kan orsaken vara till toleransutvecklingen?

Answer 24

Ökad enzymaktivitet

Homeostatiska mekanismer
Exempelvis om vi sänker blodtrycket så kommer mekanismer gå in och höja blodtrycket igen

Question 25

Vad innebär desensitisering?

Answer 25

Typ av toleransutveckling

Svaret avtar som svar på upprepade doser av agonist

Vid desensitisering så avtar svar från agonisten som en direkt följd av inaktivering av receptorer

Question 26

Vad kan orsaken till desensitisering av receptorer vara?

Answer 26

Minskat antal receptorer

• Internalisering av receptorer
• Minskad nysyntes av receptorer

Förändring av receptormolekylen
- Ändrad affinitet för liganden

Förändring av kopplingsmolekyler
- Ändrad affinitet för G-protein

Förändring av enzymaktiviteter

• Adenylyl cyclase går ner
• Guanylate cyclase går ner
• Fosfolipas C går ner

Question 27

Hur sker internaliseringen av receptorer?

Answer 27

1. Receptorer adopterar en aktiv konformation antigen spontant eller genom interaktion med en ligand → blir fosforylerad
2. Ligand aktiverade-receptorn binder in en B-arrestin
3. Detta ger en B-arrestin bindning vilket ger internalisering av en receptor till “clathrin pits”
4. Receptorer blir senare nedgraderade i endosomer eller återvunna till cellytan

Slutsats: Antalet receptorer minskar när dess ligand binder in. Därmed minskar cellens känslighet för liganden

Question 28

Vad kännetecknar en antagonist?

Answer 28

Ingen egen förmåga att inducera en cellulär respons

Istället förhindrar de en respons genom att binda kompetitivt eller icke-kompetitivt, reversibelt eller icke-reversibelt till receptorn

Question 29

Metoprolol är en beta1-selektiv receptorantagonist, vad innebär det?

Answer 29

Metoprolol har högre affinitet till beta1-receptorer och blockerar dessa vid lägre koncentrationer än vad som behövs för att påverka beta2-receptorer

Selektivitet uppnås därav inom ett visst koncentrationsintervall

En antagonist har affinitet för receptorn men ingen (eller mycket låg) efficacy

Question 30

Vad innebär kompetitiv antagonist?

Answer 30

Tävlar om samma bindningssite som agonist, binder reversibelt

Question 31

Vad innebär icke-kompetitiv antagonist?

Answer 31

Icke-kompetitiva binder in allosteriskt och kommer då att påverka agonistens möjlighet att binda in

Question 32

Vad innebär reversibilitet?

Answer 32

En ökad koncentration agonist kan överkomma effekten av antagonisten genom att tävla bort den kompetitivt

Question 33

Vad innebär icke-reversibilitet?

Answer 33

En ökad koncentration agonist kan inte överkomma effekten av antagonisten eftersom antagonisten är icke-kompetitiv.

Antingen bundit in allosteriskt eller starkt kovalent till samma inbindningssite

Question 34

Om vi har en icke-kompetitiv antagonist, kan vi uppnå maximal effekt då?

Answer 34

Nej, när vi har en icke-kompetivit antagonist så kommer vi inte kunna nå maxeffekt.

Question 35

Hur påverkar en icke-kompetativ antagonst maxeffekten?

Answer 35

En icke-kompetitiv antagonst sänker maxeffekten

Question 36

Hur påverkar en kompetativ antagonist EC50-värdet?

Answer 36

En kompetitiv antagonist förskjuter EC50-värdet åt höger, det vill säga det krävs en högre koncentration agonist för att ge samma effekt.

Men den totala maxeffekten blir densamma

Question 37

Kan vi förvänta oss att dosen med antagonist-behandling är konstant? Eller förändras den över tiden?

Vad kan detta få för allvarliga konsekvenser?

Answer 37

För vissa receptorsystem så blir receptorsystemet uppreglerat om vi blockerar det under en längre tid

Allvarlig konsekvens:
Avbryter man behandling kan kroppen självt överreagera på det nu mer känsliga systemet

Ökad känslighet för katekolaminer förekommer vid abrupt utsättande av betablockerare