F6 Hallmarks of cancer Flashcards
Vad innebär stamcellsmodellen?
Bygger på att den första cell som muterar tror man är själva stamcellen
Och att det är den som fortsätter producera progenitors som växer till och bildar själva tumören
Vad innebär kolanla evolutionsmodellen?
En driver mutation ger upphov till 2 driver mutationer som ger upphov till ytterligare 2-3 mutationer osv
Mix av stamcellsmodellen och evolutionsmodellen ses vid koloncancer, på vilket sätt?
Först: mutationer i APC (stamcellsmodellen)
Sedan: mutationer i resterande gener (klonala utvecklingen)
Vad är WNT-signalering?
WNT motverkar nedbrytning av beta-katenin som då blir en transkriptionsfaktor för cellproliferation
Vad gör själva APC-genen? Hur kan den bidra till att man får coloncancer?
APC-genen ingår i WNT-signaleringen
En defekt APC som signalerar överdrivet ger därmed en överdriven cellproliferation
Hur kopplar mutation i APC-genen till stamcellsmodellen?
Den muterade stamcellen (muterat APC) ligger längst ner i kryptan i tarmen
Från stamcellen bildas alla tarmens celler
Vilka är original Hallmarks of cancer finns?
Undvika apoptos
Muterad p53
Ge egna tillväxtsignaler
Exempelvis onkogener
Potential till oändlig replikering
Muterat telomeras
Metastasering och vävnadsinvasion
Tillförlitlig blodförsörjning i form av angiogenes
Minskad känslighet för anti-tillväxtsignaler
Vilken av de så kallade ”hallmarks of cancer” påverkas av att telomerasuttrycket uppregleras?
Hallmark: obegränsad proliferativ potential (undgå senescens)
Varför behövs ett speciellt enzym för att syntetisera DNA vid telomererna? Varför klarar inte normalt DNA polymeras detta?
DNA syntetiseras 5 ́- 3 ́. Det går utmärkt att syntetisera den ena strängen till dess ände
Men den så kallade lagging strand syntetiseras från RNA primers (genom enzymet primase)
Även om primase skulle kunnat initiera syntes längst ut vid 3’ änden på templatet skulle inte RNA primers kunnat ersättas med DNA
hTERT är lösningen på transkriptionsproblemet
hTERT har ett eget RNA templat som tjänar som templat för syntes
Om telomeras är mer aktiverat, hur klassar man cancern då?
Mer malign
Hur kan cancerceller uppreglera uttrycket av telomeras?
Finns mängder med mekanismer för uppreglering av genuttryck:
Translokation
Genamplifiering
Promotormutation
Epigenetik
Metastasering kan ske via tre olika vägar, vilka?
Direkt spridning inom kroppshåla (seeding)
Spridning via lymfsystemet
Spridning via blodet
Hematogen metastasering sker efter olika principer, både anatomiska och biologiska. Beskriv dessa principer.
- Metastaseringsprocessen
- Seed and soil-mekanismer
Den biologiska principen baseras på seed-and-soil, till vilken grad metastaserande celler kommer att kunna etableras och proliferera på externa “sites”
Detta beror ofta på förekomsten av relevanta tillväxtfaktorer - Anatomi
Den anatomiska principen baseras på spridning till den första kapillärbädden (GI: lever, övriga: lungor)
Vad innebär metastaseringsprocessen?
Steg 1
För det första måste den klara av att lämna platsen där tumören har uppstått
Steg 2
Sedan måste den kunna spridas: via blodbanan eller lymfkärl
Det är därför man kollar lymfknutor i närheten av primärtumörer för att se om det finns tumörceller i dessa områden
Steg 3
Till sist måste de fastna på det organ där de ska sprida sig
Det kan de göra genom att kärlträdet blir så pass tunt att tumörcellerna helt enkelt fastnar och blockerar
Steg 4
Men de måste också lämna för att kunna etablera en ny koloni
Vad innebär Seed & Soil-processen?
Seed = så-processen
Det som sker från primärtumören
Soil = förutsättningarna för att etablera sig
Krav:
Adhesion
Tillväxtfaktorer
Hur påverkar primärtumörens lokalisation metastaseringsmönstret? (anatomiprincipen)
- Metastaser tenderar att fastna i första nedströms kapillärbädd (vilket inte är detsamma som organ)
- Gravitationen är dessutom en transportväg
Det är så enkelt som att när tumörcellerna släpper så faller de ner i bukhålan och fastnar
Ofta fås metastaser i lunga och benvävnad vid primärtumör i njuren. Varför?
Lungan är första kapillärbädd “nedströms” från njuren och tumörceller riskerar att fastna där
Orsak till metastaser i benvävnad: god tillgång på tillväxtfaktorer
Benvävnad är överrepresenterad som metastaslokal för ett stort antal tumörer och representerar en typiskt god “jordmån” enligt Pagets “seed-and-soil” hypotes
Det vill säga det finns god tillgång till tillväxtfaktorer i stroma
Vad är HIF?
HIF står för hypoxia inducible factor
HIF är en transkriptionsfaktor som reglerar transkription för angiogenes efter syretillgång
Vad händer med HIF vid syretillgång?
- I närvaro av syre hydroxyleras HIF-1α av ett hydroxylas (PHD)
- Detta leder till nedbrytning av HIF-1α genom att enzym kodat av vHL binder och fäster ubiquitin på HIF-1
- Ubiquitinerat HIF-1 bryts ned av proteasomen
Vad händer med HIF vid hypoxi?
- Vid hypoxi så kommer HIF-1α att hydroxyleras i mindre grad och därmed också ubiquitineras i mindre grad
- Mindre nedbryting leder till högre koncentration av HIF i cellen
- HIF ger transkription av gener som ger angiogenes
Vad gör vHL?
vHL = Reglering av HIF-1a/2 genexpression
Hur induceras HIF hos växande tumörer?
- När tumörcellerna prolifererar och blir fler och fler är att diffusionsavståndet för syre blir för stort så cancercellerna blir hypoxiska
- Tumörcellerna får för lite syre helt enkelt i mitten av den växande tumörcellen
- När tumörcellen får hypoxi då finns det inget syre för prolyl-hydroxylaserna att hydroxylera HIF med
- HIF blir icke-hydroxylerad HIF och går in i cellkärnan
- Detta transkriberar massor av gener för angiogenes
Vilket viktigt protein transkriberar HIF?
VEGF = vascular endothelial growth factor
Vad händer vid mutation i vHL?
- Den vanligaste genotypiska förändringen vid klarcellscarcinom är att vHL är inaktiverad
- Om vHL är muterat kan vHL inte ubiquitinera och degradera HIF
- Mer HIF
- Ansamling HIF
- Transkription av gener som ger kärlnybildning (angiogenes)
Vilka nya Hallmarks har kommit till?
Metabolism
Hur kan förändringar i metabolismen driva carciogenesen?
Immunförsvar Inflammatoriska processer (cytokiner) som också stimulerar proliferativa processer i celler
Genomisk stabilitet (Care-takers) DNA-reparationen
Vad gör Warburg-effekten?
Tumörvävnad som växer producerar stora mängder laktat, även om det finns tillgång på syre
Glykolysen går, men det pyruvat som bildads används inte i cellandningen
Varför sker Warburg-effekten?
Anledning till att tumören väljer denna oeffektiva process beror på att en växande cell behöver byggstenar
Tumören får byggstenar genom glykolysen
Under glykolysen ges en hel del intermediärer som används vid aminosyrasyntesen, syntes av nukleotider och lipidsyntes hos tumören
Det vill säga komponenter som är helt nödvändiga för att göra nya celler
En annan metabol störning som ses vid cancer är mutationer i intermediärmetabolismen, vilka?
Mutationer i enzymet isocitratdehydrogenas
Vad gör IDH?
Omvandlar isocitrat till alfaketoglutarat
- Mutation i IDH ger brist på alfaketoglutarat
Alfaketoglutarat är viktig för att kunna fullborda citronsyracykeln
Alfaketoglutarat är även ett substrat för uppbyggnaden av många cellulära komponenter
Brist på alfaketoglutarat –> dehydroxylaser fungerar dåligt
→ uppreglering av HIF
- Isocitrate blir till 2-hydroxylglutarate
2-hydroxylglutarate = onkogen
Stimulerar proliferation
- TET2
TET2 tar bort metylgrupper vid närvaro av alfaketoglutarat
Mutation i IDH: brist på alfaketoglutarat → ingen aktiv TET2
Brist på TET2 → kan ej ta bort metylgrupper
Ingen möjlighet att ta bort metylgrupper –> hypermetylerat = tyst arvsmassa
Det hela resulterar i att man an tystar ner gener som är viktiga för att motverka tumörbildningen
Vad är “care takers”?
Care takers ger stabilitet till genomet
Exempelvis motverka att mutationer uppstår
Reparera genomiska felaktigheter
Vad är “mutator genes”?
Mutationer i care takers = “mutator genes”
Om vi får mutationer i dessa “care takers”-gener får vi instabilitet i genomet
Beskriv översiktligt hur mismatch repair fungerar normalt i våra celler
Fel uppstår spontant i DNA-replikering såsom enkla baspar mismatch eller små insertioner/deletioner
MMR-proteinerna formar ett komplex som binder till dessa fel, tar bort de felaktiga baserna och korrigerar sekvensen
Förklara hur defekter i mismatch repair kan bidra till cancerutveckling. Belys i din förklaring olika funktioner i cellen som är involverade i carcinogenes.
Defekter i mismatch repair leder till ackumulering av mutationer i många olika gener
Bland annat ackumulering av mutationer i gener som kodar för proteiner som reglerar proliferation, apoptos (exempelvis TGFBR, Bax)
Defekter i mismatch rapair kan orsakas av mutationer i MMR-gener men det finns också en annan mekanism som kan ligga bakom. Vilken?
Hypermetylering, exempelvis av MLH1-promoter
Detta tystar mismatch-repair
Vad har DNA-polymeras för funktion?
- DNA-polymeras klipper upp och tar bort/ avlägsnar förändrade DNA-baser = oftast tyminer som bildar kemiska bindningar till varandra
- Då bildas ett hål
- Den andra strängen finns ju kvar och kan fungera som mall
- Hålet fylls därav igen av DNA-polymeras och så ligeras sockerfosfatsträngen ihop utav ett DNA-ligas
Man har därmed reparerat skadan
