F5 Gasen för cancer

Question 1

Vilka olika typer av mutationer finns?

Answer 1

Bassubstitution
1. Silent
Ingenting händer 
2. Missense
Ny aminosyra 
3. Nonsense
Ingen aminosyra överhuvudtaget 

Deletion/insertion
Gener tas bort eller läggs till på kromosomer

Translokation
Gener förflyttas mellan kromosomer

Frameshift
Läsramen blir förflyttad

Question 2

En mutation (vid exempelvis ärftlig sjukdom) kan bidra till ett kroniskt inflammatoriskt tillstånd. Hur?

Answer 2

1. Mutation leder till förändrat uttryck/funktion av ett protein med immunreglerande funktion
   Exempelvis:
   Toleransutveckling och aktivering av T-celler
   Antigenpresentation
2. Defekter i det adaptiva immunförsvaret
   Bakomliggande orsaken till systemiska autoimmuna sjukdomar är ofta defekter i det adaptiva immunförsvaret, framför allt i så kallade mönster-igenkänningsreceptorer

Question 3

Vilka yttre faktorer finns till mutationer?

Answer 3

Kemiska ämnen

Strålning (X-ray och UV-ljus)

Virus och bakterier

Question 4

Vad händer när ett cancerframkallande fettlösligt ämne kommer in?

Answer 4

Bensen (fettlösligt) kommer in i cellen på grund av de diffunderar rakt igenom cellmembranet

Inga aktiva upptagningsmekanismer

Question 5

Vad innebär det att ett cancerframkallande fettlösligt ämne ger metabol aktivering?

Answer 5

Under process att utsöndra ett cancerframkallande (cytokrom-p450) så kan något ske som kallas metabol aktivering:

Syrets ska introduceras –> bildas reaktiva mellansteg

Kemiska reaktioner med nukleinsyror
Stör replikationsprocessen när cellen delar sig och man får en mutation i dottercellerna
Då är det inte i den först påverkade cellen man får mutationen i utan dottercellerna blir muterade

Det är inte ämnet i sig som orsakat en mutation –> utan det är kroppens försvarsmekanismer som på sätt och vis åstadkommer aktiveringen

Question 6

Vad gör kroppen för att bli av med ett cancerogent äne?

Answer 6

1. De har en kemisk struktur som känns igen utav kroppens enzymsystem
   Framförallt cytokrom P-450
2. Det P-450 gör är att det oxiderar de kemiska ämnena och gör de fettlösliga ämnen lite mer vattenlösliga så att de kan utsöndras (=bli av med dem)
   Sker i flera steg:
   Fas 1: Oxidering = oxidativa reaktionen
   Fas 2: Konjugeringsreaktionen där endogena ämnen adderas till det kemiska handtaget som oxidationen har åstadkommit i form av en hydroxylgruppen = då kan man utsöndra ämnen

Om denna mekanism inte fungera skulle vi ackumulera stora mängder av fettlösliga ämnen

Question 7

Vad är aflatoxin?

Answer 7

Aflatoxin är ett exempel på ett ämne som metabolt aktiveras

Question 8

Vad är förhållandet mellan genetiska och yttre faktorer för uppståndelsen av cancer?

Answer 8

Till största del genetiska, men det kan behövas en miljöaspekt som triggar igång sjukdomen

Question 9

Vad är driver-mutationer?

Answer 9

Drivande mutationer = kritiska för att cellklonen ska växa bättre än vad den gjorde tidigare

Question 10

Vad är passenger-mutationer?

Answer 10

Mutationer som uppstår i den ökande proliferationsaktiviteten, men de har kanske ingen direkt bidrag till att tumören utvecklas: men de hänger liksom med i att cellen prolifererar

Question 11

Vad är onkogener?

Answer 11

Okontrollerad tillväxt beror även på att cancercellerna har defekter i sina system för cellcykelkontroll

Detta beror i sin tur på bland annat aktivering av så kallade ”onkogener”

Onkogener driver cancer genom att dem ger proliferativa signaler till cellen som gör att cellen växer snabbare

Egentligen är onkogener normala gener, men när de blir aktiverade blir de väldigt aktiva (överdriven funktion)

Question 12

Vad menas med att onkogener är dominanta?

Answer 12

Onkogener är dominanta: de behöver bara en sjuk allel för att det ska bli kaos

Question 13

Ge exempel på några onkogener

Answer 13

Growth factors
Tillväxtfaktorer kan fungera som onkogener om det tillverkas väldigt mycket tillväxtfaktorer = då stimuleras tillväxt

Growth factor-receptors
Receptorerna som ska ta emot det här är också proteiner som stimulerar tillväxt

Intracellulära signalförmedlare
RAS, P3-kinas

Question 14

Epidermal growth factor (EGF) ger upphov till en signalkaskad när den dockar till sin EGFR, vilken?

Answer 14

1. RAS
2. BRAF
3. MEK
4. ERK
5. MYC
6. Celltillväxt

eller

1. P13K
2. AKT
3. mTOR = celltilväxt

Question 15

De flesta av komponenterna i signalkedjan är kinaser, men det finns två viktiga undantag:

Answer 15

RAS = RAS är ett litet GTPase, det vill säga att RAS aktiverar andra genom inbindning av GTP

MYC = transkriptionsfaktor

Question 16

Vad händer om EGFR blir muterad?

Answer 16

Om EGFR muteras kan den bli mer potent och ge överdriven celltillväxt

Question 17

Hur kan man behandla cancer genom att rikta in si på EGFR?

Answer 17

Genom att hämma EGFR minskar nedströms signalering

Antikroppar mot EGFR (epidermal growth factor receptor) används för behandling av coloncancer

Question 18

Tyvärr fungerar antikroppar mot EGFR inte för alla, varför?

Answer 18

Mutationer längre ner i reaktionskedjan påverkas inte av EGFR-antikroppar

Proliferationen av tumörceller med RAS-mutationer (längre ner i reaktionskedjan) påverkas inte av EGFR antikroppar

Detta beror på att RAS ligger ”nedströms” om EGFR i MAPK-signalvägen

Mutation i KRAS kommer leda till konstitutiv signalering som inte påverkas av hämning ”uppströms”

Question 19

Mutationer i onkogener ärvs sällan, varför?

Answer 19

Effekten av onkogener blir dominant på cellnivå, alla celler som uttrycker genen kommer att påverkas (från tidigt embryo)

Detta kommer oftast att störa embryonalutvecklingen

Detta är inte förenligt med organogenes och liv = ärftliga varianter dör i cancer innan de har fötts

Question 20

Hur kan vi aktivera onkegener?

Answer 20

Onkogener är normala gener, vi kan öka dem antingen genom:

1. Mutera i själva genen
2. Translokation = de hamnar under ny genetisk kontroll
3. Mutera promotorn
4. Applicera = duplikation av en gen

Question 21

Ge exempel på onkogener som punktmuterats:

Answer 21

Mutation av RAS-proteinet till aktivt läge

Mutation av P13K till aktivt läge

Question 22

Ge exempel på onkogener som hamnar under ny genetisk kontroll:

Answer 22

c-Myc och IgH

Bcr-Abl

Question 23

Vad innebär translokation c-Myc och IgH, och hur uppstår det?

Answer 23

Uppkomst av translokation av c-Myc och IgH sker vid celldelning när kromosomerna hamnar bredvid varandra och överkorsningar kan ske

Detta leder till att c-myc produceras hela tiden då IgH normalt sett produceras hela tiden

Detta ger en hög produktion av c-myc

C-myc-genen initierar celldelning (cellcykeln)

Normalt sett är c-myc mycket lågt

Question 24

Vad är Myc?

Answer 24

Myc är en komponent i cellens signaleringssystem, nödvändigt för proliferation av cancerceller

Question 25

På vilken nivå (membran-cytoplasma-kärna) verkar Myc?

Answer 25

Myc verkar på kärna

Mycs funktion är att vara en transkriptionsfaktor

Question 26

Vad innebär translokation Bcr och Abl, och hur uppstår det?

Answer 26

1. Translation ger ett fusionsprotein som består av en viss del BCR-genen och en viss del ABL-genen
2. ABL-genen är ett kinas som fosforylerar massor av andra proteiner. ABL-genen kan därmed aktivera signaleringen inom cellen = ge prolifering
3. ABL-genen stabiliseras av BCR-genen så att den inte bryts ner

Resultat: ABL-genen kan fosforylera konstant tackvare BCR-genen

Question 27

Vad ger Bcr-Abl upphov till för sjukdom?

Answer 27

När denna translokation sker i stamcellerna får man en överproduktion av progenitors → kronisk myeloisk sjukdom