F7 Cancerbehandling Flashcards
Vilken cancerbehandling kan man använda mot avgränsade tumörer?
Kirurgi
Radioterapi
Hur fungerar radioterapi?
DNA-skadande behandling
Hur skadar fotonstrålning cancercellernas DNA?
Fotonstrålning (vanligast) ger en indirekt skada genom bestrålning av vatten
Bestrålning av vatten ger hydroxyl-radikaler (OH-) vid närvaro av syre
Hydroxyl-radikaler (OH-) reagerar sedan med biologiska molekyler, exempelvis DNA
Radioterapi fungerar endast vid närvaro av syre, vilket ger en stor nackdel, vilken?
Påverkar inte hypoxiska områden = kommer ej åt alla cancerceller
Runt varje kapillär finns ett syresatt område, och emellan kapillärer finns det celler som är så långt ifrån ett kapillär att de blir hypoxiska
Hypoxiska områden ger problem eftersom en del tumörceller kan “gömma” sig där och utnyttja denna mekanism
= Blir aldrig av med tumören helt
Vad är fördelen med radioterapi?
DNA-skador är enbart skadligt för delande celler som hamnar i restriktionspunkten eller genomför apoptos
Vad är målen med framtidens strålning?
Förbättrad precision
Mer strålning mot tumör, mindre mot frisk vävnad
Bättre effekter mot hypoxisk tumörvävnad
Hur fungerar immunoterapi?
CTLA-4 nedreglerar i normal fallet immunförsvaret för att inte agera mot egna celler för att motverka autoimmunitet
Immunoterapi är antikroppar mot CTLA-4 = blockerar CTLA-4 = tar bort bromsen på immunförsvaret
Vilka behandlingsformer finns mot cancer?
Avgränsade tumörer:
Kirurgi
Radioterapi
Spridda tumörer:
Immunoterapi
Kemoterapi
Hormonterapi
Målspecifik terapi
Vilka typer av kemoterapi finns?
Antimetaboliter
Topoisomerashämmare
Alkylerare och platinumföreningar
Mikrotubulihämmare
Proteasomhämmare
Vad är principen för kemoterapi?
Principen för kemoterapi bygger på skillnaden mellan prolifererande och icke-prolifererande celler i känslighet för DNA-skador och mitoshämning
Celler som replikerar sitt DNA är känsligare för att man får DNA-skador som inte hinner repareras
Celler som replikerar sitt DNA dör snabbare än celler som är i G0-fas
Hur fungerar den kemoterapeutiska behandlingen “antimetaboliter”?
Stort lager basanaloger och nukleosidanaloger som liknar normala byggstenar i DNA
Dessa analoger kan byggas in i DNAt och orsaka väldigt stora problem vid DNA-syntesen –> DNA-syntesen hämmas
Ex basanaloger/ nukleosidanaloger: pyrimidiner och puriner
Hur fungerar den kemoterapeutiska behandlingen “topoisomerashämmare”?
Topoisomeras finns för att se till att DNAt inte blir för hårt tvinnat, för då kommer polymerasen inte att fungera
Hämmar man topoisomeraset så kommer man få stora DNA-problem vid replikationsgaffeln
Hur fungerar topoisomeras I?
Topoisomeras I-hämmare ger ett enkelsträngat DNA-brott
Hur fungerar topoisomeras II-hämmare?
Topoisomeras II-hämmare ger att dubbelsträngsbrott
Hur fungerar den kemoterapeutiska behandlingen “alkylerare”?
Behandling leder till bildning av kovalenta bindningar mellan baser i DNA → defekt DNA-replikation → celldöd
Tumörceller prolifererar vilket gör dem mer känsliga
Ursprung från senapsgas
Hur fungerar den kemoterapeutiska behandlingen “tubulinhämmare”?
Tubulinhämmare hämmar segregationen av kromosomer under mitosen
Mitos sker bland annat i pluripotenta tumörceller
Det finns två olika tubulinhämmare, vilka? och vad skiljer dem åt?
Vincaalkoider = hämmar polymerisering
- Hämmar tubulinpolymerisering
- Cellen kan inte göra mikrotubulin
- Mikrotubulin krävs för att dra isär kromosomerna –> ingen isärdragning –> inga dotterceller
Taxaner = hämmar depolymerisering
- Hämmar depolyseringen
- Cellen kan inte bryta ner mikrotubulin
- Nedbrytning av mikrotubulin krävs för att dra isär kromosomer –> fryser tubulin –> det blir inga dotterceller
Hur fungerar den kemoterapeutiska behandlingen “proteasomhämmare”?
- En tumörcell gör mycket proteiner
- Proteasomhämmare gör det svårt för tumörcellen att göra proteiner, eftersom proteasomer är viktiga för att ta bort alla felveckade proteiner (sophämtning)
- Felveckade proteiner är cytotoxiska
Vad är dosbegränsande för kemoterapi?
Benmärgens återhämtning
Vad är den principiella skillnaden mellan kemoterapi och targeted therapy?
Kemoterapi
Kemoterapi är inte “cancerspecifik”, det terapeutiska fönstret beror på skillnad i känslighet mellan prolifererande tumörceller och icke-delande normala celler
Tyvärr är prolifererande normala celler känsliga
Målspecifik terapi
Målspecifik terapi baseras på cancerspecifika proteiner (BCR-ABL, muterat RAS), överuttryckta receptorer (HER2)
Vad är fördelarna med targeted therapy?
Fördelen:
1. Vi har ett protein som muterat i en cancercell och är viktigt för cancercellens tillväxt
- Samma protein finns inte i en normalcell, även om den prolifererar i benmärgen
- Då borde man kunna komma åt cancerceller och därmed slippa alla biverkningarna från traditionella cancerbehandlingar
Hormonterapi:
Vilket hormon är bröstcancerns proliferation beroende av? Hur kan man använda detta för att råda bot på bröstcancer?
Östrogen
Om man tillför östrogenantagonist kommer man stoppa upp proliferation
Tamoxifen är en antagonist mot östrogen i bröst, men en agonist för östrogen i ben och uterus, vad får detta för konsekvenser?
I bröstet är tamoxifen en östrogen-antagonist och därmed prolifererar cellerna mindre
I benen är tamoxifen en östrogen-agonist och motverkar osteoporos = bra
I uterus är tamoxifen också en östrogen-agonist, men där kan det leda till att uterus hyperplaserar = ger cancer
Hur kan tamoxifen skifta mellan att vara en agonist och en antagonist för östrogen?
Man har olika transkriptionella co-aktivatorer i olika vävnader
Hur många driver-mutations krävs för att ge cancer?
4-5 mutationer på avgörande platser
Hos vuxna som har cancer kan man se upp mot 100 mutationer, varför finns det så många?
Passenger-mutationer har ansamlats under sjukdomens gång
Vad är targeted therapy?
Målspecifik behandling mot onkogener (drivers) och cellcykelregulatorer
Vad innebär ett läkemedel per signalsystem?
Många av driver-mutationerna förekommer i signalsystem och därför räcker ett läkemedel mot respektive signalsystem
Bcr-Abl ger upphov till kronisk myeolisk leukemi, vad kan man använda för targeted therapy mot detta?
KML är helt beroende av Bcr-Abl tyrosinkinas
Om Bcr-Abl tyrosinkinas hämmas = då försvinner så småningom KML
Imatinib hämmar Bcr-Abl tyrosinkinas
Hur hämmar imatinib Bcr-Abl tyrosinkinas?
Det finns ett substratinbindningsställe och ett ATP-bindningsställe
Normalt sett sker en fosforylering, men om imatinib kan binda till ATP-bindningsstället och hämma kinaset så uteblir fosforyleringen
Vilken nackdel har targeted therapy?
Onkogenen kommer runt den målspecifika behandlingen genom att mutera
Ex: muterat Bcr-Abl-tyrosinkinas efter Imatinib-behandling
Det har skett en selektion till Bcr-Abl fördel för att överleva läkemedlet
Hur löser man problemen med mutation av målet vid targeted therapy?
För att lösa problemen med nya Bcr-Abl kinas så gör läkemedelsindustrin nya hämmare mot de muterade kinaserna
“Det är ständigt en fight mellan läkemedelsindustrin och mutationsfrekvensen”
Vilka targeted therapy finns det?
Bcr-Abl tyrokinashämmare
RAS-hämmare
EGFR-hämmare
Vilka är de främsta drivers vid lungcancer?
EGFR-mutationer
KRAS-mutationer
ALK-fusioner
Vad finns det för läkemedel mot muterade EGFR?
Tumörcellerna är beroende av de muterade EGF-receptorerna för sin tillväxt
Läkemedel som hämmar receptorn = stänger av receptor = stänger av celltillväxten & ge apoptos
Lungcancer är inte helt beroende av EGFR-mutationer, varför?
c-Met
c-Met är en tyrosinkinasreceptor som sitter på membranet precis som EGFR
c-Met kan aktivera signalkaskaden
Därmed räcker det inte att kontrollera EGFR-signalering
Därmed krävs även c-Met-hämmare
Vad är skillnaden på antagonister och hämmare?
Antagonist = används mer för receptorer
Hämmare = används mer för enzymer
Vad är EML4-ALK fusioner?
Translokation ger en ny proteinsekvens vilket ger en ny konstitutiv aktivitet
EML4-ALK fusioner förekommer relativt sett oftare hos icke-rökare. Vad skulle kunna vara en rimlig förklaring till detta?
En förklaring till varför EML4-ALK fusioner är vanliga hos icke-rökare och ej hos rökare är för att mutagener i tobaksrök ofta ger upphov till punktmutation och inte translokationer
Crizotinib är en ATP analog som även inhiberar andra kinaser. Två termer används för att beskriva till vilken grad läkemedel har effekt på en eller flera målmolekyler. Vilka?
Selektivitet och specificitet avgör vilken grad ett läkemedel har på en eller flera målmolekyler
Crizotinib är en ATP-analog. Förväntar man sig att denna typ av läkemedel har en hög selektivitet? Förklara!
Låg selektivitet på grund av liknande inbindningssite:
Kinashämmare som är ATP-analoger har oftast låg selektivitet eftersom de “fickor” i proteinerna som binder ATP (en relativt liten molekyl) ser ganska likartade ut för de flesta molekyler
För att behandla EGFR-mutationer använder man antikroppar mot EGFR, varför fungerar inte detta om mutationen sitter i RAS?
Vid en mutation i RAS är EGRF-receptorerna i off-side
Det vill säga att det finns en spelare som springer mot mål längre ner i signalvägen
Det är därmed meningslöst att vi påverkar EGRF
